董晶晶

（安徽省安慶市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 安慶 246000）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中晚期特發(fā)疾病，對孕產(chǎn)婦影響較小，但對胎兒危害較大，可導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、窒息等[1]。目前，臨床治療妊娠期ICP的藥物較單一，以熊去氧膽酸治療為主。但多項研究顯示，熊去氧膽酸停藥后有較大的反跳現(xiàn)象[2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸主要用于肝臟手術(shù)后保肝治療及肝炎、肝硬化伴CIP的治療[3]，逐漸應(yīng)用于妊娠期ICP的治療，仍尚缺乏關(guān)于療效及安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。丁二磺酸腺苷蛋氨酸試劑有腸溶片及注射劑，關(guān)于2種劑型的療效比較鮮有報道。本研究中對妊娠期ICP患者分別給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與注射劑治療，并將結(jié)果與熊去氧膽酸比較?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)生化檢驗確診；已婚初產(chǎn)婦；年齡20～35歲；孕周超過13周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾?。挥懈文懖∈坊蚱つw疾病史；伴有妊娠高血壓、糖尿病或其他妊娠合并癥。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：用藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、胎兒異常或其他原因需終止妊娠；未按醫(yī)囑用藥或中途退出研究；未獲得隨訪或資料不完整。

病例選擇與分組：選取2015年1月至2017年10月于我院建檔的妊娠期ICP患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組30例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

表1 3組患者一般資料比較（n＝30）

1．2 方法

3組患者均給予吸氧、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持及三磷酸腺苷、輔酶A靜脈滴注等常規(guī)治療。A組給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（意大利雅培阿伯特公司，進(jìn)口藥品注冊證號 H20110459，規(guī)格為每片 500 mg）0．5 g，口服，2次／日；B組給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑（意大利雅培阿伯特公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20140261，規(guī)格為每支0．5 g）1．0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，2次／日；C組給予熊去氧膽酸膠囊（德國霍克藥廠，進(jìn)品藥品注冊證號H20100502，規(guī)格為每粒250 mg）0．5 g，口服，2次 ／日。3組均以 7 d為 1個療程，持續(xù)治療2個療程。用藥過程中，隔日進(jìn)行1次胎心監(jiān)護(hù)，每周進(jìn)行1次尿雌激素／肌酐（E／C）檢查，如有異常，停止用藥，超過35周后及時終止妊娠。

1．3 觀察指標(biāo)

記錄患者黃疸消退時間。治療前后采用Ribalta評分法[5]進(jìn)行瘙癢癥狀評分：無皮膚瘙癢，計0分；皮膚有輕微偶發(fā)瘙癢，計1分；皮膚間斷性瘙癢，會不自覺抓癢，計2分；皮膚持續(xù)瘙癢，難以耐受，皮膚有明顯抓痕，計3分。取晨起空腹靜脈血檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT ）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBIL）水平。記錄患者妊娠結(jié)局、圍產(chǎn)兒預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生情況，停藥1周后觀察反跳情況。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21．0軟件包分析數(shù)據(jù)，計量資料用±s表示，行 t／F 檢驗；計數(shù)資料行 χ2／秩和檢驗。P ＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3組患者均完成3個療程的治療及隨訪，均無剔除病例。結(jié)果見表2至表5。治療期間3組不良反應(yīng)均較輕微，無需特殊處理。

表2 3組患者黃疸消退時間與皮膚瘙癢評分比較（±s，n＝30）

表2 3組患者黃疸消退時間與皮膚瘙癢評分比較（±s，n＝30）

皮膚瘙癢評分（分）組別A組B組C組F值P值黃疸消退時間（d)16．85 ± 3．94 14．66 ± 3．75 18．97 ± 3．24 4．764 0．000治療前2．36 ± 0．33 2．33 ± 0．37 2．31 ± 0．39 0．536 0．596治療后1．05 ± 0．06 1．04 ± 0．07 0．94 ± 0．05 7．714 0．000

3 討論

妊娠期ICP治療的主要目的是降低母體膽酸水平，緩解母體癥狀，延長孕周和改善胎兒預(yù)后。熊去氧膽酸是目前唯一被美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于妊娠期ICP的降膽酸藥物。與其他藥物相比，熊去氧膽酸在緩解黃疸、皮膚瘙癢、食欲下降等癥狀、降低血清學(xué)指標(biāo)，延長孕周及改善母嬰結(jié)局方面具有優(yōu)勢，但近年有報道其停藥后反跳發(fā)生率較高[2]。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床常用的保肝降黃藥，對細(xì)胞膜磷脂的甲基化作用可促進(jìn)細(xì)胞膜流動性及鈉泵、Na+-H+的轉(zhuǎn)運(yùn)活動，有利于膽汁的排泄；同時，可通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)，促進(jìn)膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功；還可減輕膽汁酸引起的氧自由基的細(xì)胞損傷作用[6-7]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸逐漸應(yīng)用于妊娠期ICP的治療，但其治療效果及安全性尚缺乏良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明。謝瑩等[8]研究報道，妊娠期ICP患者經(jīng)丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療7d后，臨床癥狀、肝功能指標(biāo)等改善顯著優(yōu)于對照組，產(chǎn)后出血、新生兒窒息發(fā)生率也顯著降低。黃新梅[9]對妊娠期ICP患者分別給予熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，結(jié)果熊去氧膽酸對母體癥狀、生化指標(biāo)的改善效果及母嬰結(jié)局均優(yōu)于丁二磺酸腺苷蛋氨酸。本研究結(jié)果顯示，熊去氧膽酸對皮膚瘙癢及部分生化指標(biāo)的改善效果優(yōu)于丁二磺酸腺苷蛋氨酸，丁二磺酸腺苷蛋氨酸對膽紅素的抑制起效快于熊去氧膽酸[10]。

表3 3組患者生化指標(biāo)水平比較(±s，n＝30)

表3 3組患者生化指標(biāo)水平比較(±s，n＝30)

組別 ALT(IU ／L) AST(IU ／L) TBA(μmol／L) TBIL(μmol／L)A組B組C組F值P值治療前277．16 ± 52．92 274．15 ± 50．66 282．34 ± 45．75 0．657 0．516治療后163．77 ± 34．22 160．74 ± 33．05 137．24 ± 27．52 2．935 0．006治療前238．84 ± 51．35 239．32 ± 50．19 239．48 ± 42．79 0．052 0．059治療后157．43 ± 35．37 155．63 ± 35．29 134．63 ± 27．01 2．806 0．009治療前45．16 ± 9．30 46．25 ± 8．95 46．34 ± 10．65 0．457 0．651治療后26．60 ± 5．21 27．54 ± 5．11 17．12 ± 4．49 8．390 0．000治療前28．90 ± 4．22 29．04 ± 4．45 28．65 ± 4．35 0．343 0．734治療后19．85 ± 4．86 18．09 ± 4．11 24．52 ± 5．24 5．288 0．000

表4 3組妊娠結(jié)局與圍產(chǎn)兒預(yù)后比較[例(%)，n＝30]

表5 3組患者不良反應(yīng)及反跳發(fā)生情況比較[例(%)，n＝30]

妊娠期ICP是胎兒不良預(yù)后的重要原因。妊娠期ICP胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率為25% ～50%，圍產(chǎn)兒死亡率高達(dá) 1．0% ～ 5．5%[11]。本研究結(jié)果顯示，3 組剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），丁二磺酸腺苷蛋氨酸與熊去氧膽酸均對母嬰有較高的安全性，但前者對孕周的延長效果優(yōu)于后者。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與注射劑對妊娠期ICP的治療效果及安全性并無顯著差異，但靜脈滴注起效更快。

多項研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸、二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期ICP均無明顯不良反應(yīng)，偶有腹痛、稀便等發(fā)生[12-13]。本研究結(jié)果顯示，3組患者不良反應(yīng)以腹脹、稀便、失眠等為主，發(fā)生率較低，且均較輕微。由此提示，熊去氧膽酸與二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期ICP均具有較高的安全性。

停藥后反跳是熊去氧膽酸治療妊娠期ICP的主要缺陷。本研究結(jié)果顯示，丁二磺酸腺苷蛋氨酸與熊去氧膽酸治療妊娠期ICP停藥后均有較高的反跳率[5]，臨床選擇兩種藥物治療妊娠期ICP時，應(yīng)采取合理措施，降低停藥后反跳發(fā)生率。

綜上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸對妊娠期ICP患者瘙癢癥狀與ALT，AST，TBA等指標(biāo)的改善不如熊去氧膽酸，但對TBIL的抑制起效較快，可促進(jìn)黃疸消退，且能有效降低早產(chǎn)率，對母嬰具有較高的安全性。丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑起效快于腸溶片，但療效及安全性并無差異，且停藥后有較高的反跳發(fā)生率，臨床應(yīng)加強(qiáng)重視。

：

[1]程春燕，潘 穎，田彩霞．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)的變化與胎兒窘迫的關(guān)系[J]．中國婦幼保健，2015，30(35)：6191-6192．

[2]Bacq Y，le Besco M，Lecuyer AI，et al．Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy：Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment[J]．Dig Liver Dis，2017，49(1)：63-69．

[3]王紅英．丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積性肝炎的療效分析[J]．中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014，9(5)：48-49．

[4]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50(7)：481-486．

[5]Ribalta J，Iglesias J，Gonzalez M，et al．Management of intrahepaticcholestasis in pregnancy[J]．Lancet，1992，339(8807)：1478-1479．

[6]楊紅英，徐曉青，朱 熙，等．熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床分析[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2016，45(20)：2845-2847．

[7]Pevtichev S，Dimitrova V．Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]．Akush Ginekol(Sofiia)，2013，52(1)：35-41．

[8]謝 瑩，金 軼．丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥40例[J]．中國藥師，2014，17(6)：997-999．

[9]黃新梅．不同藥物治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效比較及臨床意義的觀察[J]．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2016，10(7)：112-113．

[10]張俊麗．熊去氧膽酸與思美泰治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥156例[J]．中國藥業(yè)，2013，22(3)：87-88．

[11]Yayla A?，Vural F，Bostanc EE，et al．Can we predict severity of intrahepatic cholestasis of pregnancy using inflammatory markers？[J]．Turk J Obstet Gynecol，2017，14(3)：160-165．

[12]Bacq Y，le Besco M，Lecuyer AI，et al．Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy：Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment[J]．Dig Liver Dis，2017，49(1)：63-69．

[13]龐國宏．丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝炎的效果及不良反應(yīng)分析[J]．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9(24)：106-107．