譚建新

（上海藥品審評核查中心，上海 201203）

藥品生產中影響藥品質量的各種因素包括廠房設備設施、物料、生產工藝、質量標準、檢驗方法等，均可能發(fā)生不同形式、不同程度的變化，導致藥品質量風險。變更是指對廠房設備設施、物料、生產工藝、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、公用系統(tǒng)和計算機化系統(tǒng)等的添加、刪除或修改，變更控制則是針對擬進行的變更，對其變更過程和實施進行控制的質量管理方式[1-2]。制藥企業(yè)需要對變更可能帶來的影響進行充分評估，并實施有效的變更控制，以將變更引起的質量風險降低至可接受范圍。隨著《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）的執(zhí)行，特別是2010年版GMP的制訂和執(zhí)行，變更控制理念逐漸被國內制藥企業(yè)接受并運用[3-4]。但制藥企業(yè)在日常實施過程中對變更控制往往會遇到某些具體問題，本研究中擬通過闡述良好的變更控制以便企業(yè)更好地進行變更控制管理。

1 存在的缺陷及原因分析

1．1 缺陷

自2011年3月1日起，2010年版GMP已實施6年多，但制藥企業(yè)普遍存在變更控制管理薄弱的情況，尤其中小型國內制藥企業(yè)最為突出，通常表現在變更控制理念意識不強、變更控制程序混亂和變更涉及的風險評估不充分、不全面等[5]。

筆者對2016年上海市藥品GMP檢查缺陷項匯總分析，發(fā)現在所執(zhí)行的82家次GMP認證和GMP跟蹤檢查中，共有28家次企業(yè)存在變更控制管理方面的缺陷，占比34．15%，缺陷頻率位于“質量控制與質量保證體系”方面缺陷前列。詳見表1。且基本上來自于中小型國內民營制藥企業(yè)或國有制藥企業(yè)，說明國內制藥企業(yè)對質量管理環(huán)節(jié)中變更控制管理重視程度不夠。檢查所發(fā)現的典型缺陷項包括未對實際發(fā)生的變更進行變更控制管理，變更的分類不合理，變更的評估不充分或未進行評估，變更實施記錄不完整等。

表1 2016年上海市藥品GMP檢查“質量控制與質量保證”缺陷分布（條）

同樣，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心發(fā)布的2015年和2016年度藥品檢查報告顯示，對藥品注冊生產現場檢查中，頻繁發(fā)現企業(yè)生產工藝或關鍵工藝參數、內包材與核定內容不一致，且未進行評估、研究；對藥品生產企業(yè)GMP檢查中，頻繁發(fā)現企業(yè)相關變更未按照變更程序進行變更控制，如對發(fā)生的變更缺少必要的評估和驗證，或評估不充分[6-7]。

1．2 原因分析

1）企業(yè)變更控制理念不強，對于自認為微小的變更，均不執(zhí)行變更控制管理。

2）因為對變更控制管理知識和技能掌握不夠，存在變更控制程序制訂不合理，變更控制的管理方式欠妥，導致管理具體變更時往往出現程序性錯誤或邏輯混亂。

3）程序中沒有明確設置針對變更應進行哪些方面評估，執(zhí)行具體的變更控制管理時，對變更的評估不充分、不全面。

4）管理具體變更時，因時間倉促或變更實際已發(fā)生，對變更涉及的影響評估缺失、不充分或沒有邏輯性。

5）變更申請被批準后，沒有針對變更具體情況和評估的結果，制訂相應針對性的行動方案，或指定的行動方案未經確認和批準，導致應采取的行動未得到有效跟蹤、并確認所采取的變更是否達到預期目的。

2 良好的制藥企業(yè)變更控制程序

制藥企業(yè)對擬采取的變更進行變更管理，首先需要一份科學、合理的變更控制管理程序文件，以指導其變更控制的管理[8-9]。通常，該份文件應明確當存在對原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝、公用系統(tǒng)和計算機化系統(tǒng)等變更時，應以文件規(guī)定的書面方式記錄相應的變更過程。

文件中應對變更控制管理涉及的術語及質量管理中涉及的相應術語進行必要的定義，如變更和變更控制的定義、變更等級分類（次要變更、主要變更、關鍵變更）、常見變更類型及盡可能的舉例，以方便日常的變更管理，如供應商、工藝或輔料、包裝材料等物料的變更，產品中定量或定性的成分，生產工藝、處方及工藝控制，物料、中間品和成品的標準及其控制程序，初級和次級包裝、貼簽和儲存，設備（包括各類計算機化系統(tǒng)），廠房、設施和環(huán)境控制等。

文件應定義變更申請人、部門管理者、質量部變更控制協(xié)調員、變更評估人、變更行動執(zhí)行人、質量保證負責人和高層管理者的職責。同時，對每一起變更應在此文件中程序性地明確定義公司健康、安全與環(huán)境保護（HSE）部門、質量部門、注冊部門（如有）、變更涉及區(qū)域部門的評估職責，并明確企業(yè)負責人、質量負責人、質量受權人和質量保證部門負責人的職責和對變更的批準權限[10]。

文件應從變更的申請、評估、變更行動方案制訂、變更申請的批準、執(zhí)行變更行動計劃、變更的批準和實施、變更實施后的跟蹤進行詳細而科學合理的設定[11-12]。

3 變更控制程序步驟

3．1 變更的申請

變更申請人應對計劃的變更進行完整闡述，包括變更前后相應項目、參數或系統(tǒng)的狀態(tài)和變更意義的對比，以及需要進行該變更的理由。

良好的變更控制管理模式，在正式提交變更申請前，變更申請人針對擬進行的變更提供必要的信息，包括但不限于對什么進行改變及其影響，變更涉及的范圍，準備何時開始設施，為什么進行該變更，例如，風險的降低、成本的降低和收益評估等。然后，由質量部門負責變更管理協(xié)調的人員組織公司相應專家對此進行預評估，如變更擁有者部門代表、質量部代表和負責注冊部門的代表等，討論、評估變更對產品質量、法規(guī)符合性和管理策略是否帶來的收益，評估變更的描述及變更理由是否充分，以確保變更正式申請后各流程能正常進行。

需要特別注意的是，變更申請人在申請變更時，應使用經質量部門批準的帶有特定追溯系統(tǒng)的固定格式單，或采用相應的電子系統(tǒng)，如SAP系統(tǒng)的質量管理模塊、Trackwise軟件和Phenix軟件等。質量部變更控制管理協(xié)調人接到變更申請后，對變更建立編號，并組織變更的風險評估。

提交變更申請的同時，應評估變更的潛在風險和收益，包括產品質量、法規(guī)符合性、商業(yè)和HSE的潛在風險，執(zhí)行變更對其他可能受影響的系統(tǒng)或產品的風險，以及執(zhí)行變更的成本支出和收益等。通過風險的嚴重性、發(fā)生的可能性及可檢測性來評估其風險等級，當涉及質量、技術和注冊方面的評估時，風險、費用和收益的信息可以讓企業(yè)決策人進行更完整的評估，以在批準變更申請時對這些信息的評估和對變更申請的批準與否進行決定，并確定行動方案和資源的優(yōu)先順序。

3．2 評估

變更申請需要由相關的專家就其科學性、經濟收益、安全、有效、質量及法規(guī)符合性進行全面評估，并詳細記錄各項評估內容。為防止變更的影響評估不夠全面，應程序性地設定需要對每一變更進行質量、科學技術、驗證、HSE和法規(guī)符合性各方面的評估，并根據變更類型和范圍的具體情況，必要時額外增加其他評估者。文件還應明確各個評估項目的評估人的確定原則。注冊部門應充分評估變更對注冊文件及對法規(guī)符合性的潛在影響，并制訂必要的注冊相關措施，如補充申請或再注冊等；質量部門則應充分評估變更對產品質量的影響，是否需要采取如穩(wěn)定性考察或再確認等措施，以掌握更充分的信息，進而更清晰地為完成對變更的影響評估；對于驗證及生產技術部門，則應評估涉及的變更是否需要進行驗證或工藝驗證；還需評估變更是否引發(fā)或增加HSE風險[13]，如果評估的結果是存在影響，則該區(qū)域專家應負責提出相應控制風險的行動措施。同時，應在變更評估中，明確如何及何時對變更效果進行評估[14]。

3．3 變更行動方案制訂

完成對變更的評估后，質量部負責變更控制管理的協(xié)調人員協(xié)助變更申請人，按照各評估專家的意見制訂變更行動方案。方案應包括具體應執(zhí)行的行動內容、責任人和計劃完成時間，且行動應得到相應行動負責人及其部門負責人和質量部的確認。需要注意的是，行動方案中可能包括在變更實施前必須完成的行動，也可能包括對執(zhí)行變更不是必須在變更批準前完成的行動，故應在行動方案中予以明確，并說明理由。

3．4 變更申請的批準

質量部門綜合各位專家的評估意見，確定變更的等級。變更申請的批準與否應基于變更涉及的產品關鍵質量屬性、注冊情況及法規(guī)符合性、經濟效益，以及行動方案的相關性、完整性和可行性（包括其執(zhí)行時限）。

若對產品的關鍵質量屬性不大可能產生影響的變更，無需進行穩(wěn)定性考察、對比實驗和再驗證以確認變更的合理性，并且不影響法規(guī)和注冊許可的，一般定義為一般變更。可能潛在影響產品的關鍵質量屬性的變更，則需要進行穩(wěn)定性考察、對比實驗和再驗證以確認變更的合理性，但不影響法規(guī)和注冊許可的，可以定義為主要變更。對產品的關鍵質量屬性存在重大潛在影響的變更，需要進行穩(wěn)定性考察、對比實驗和再驗證以確認變更的合理性，且影響到法規(guī)和注冊許可的，應定義為關鍵變更。根據變更的等級，企業(yè)可在文件中明確不同等級的變更申請由不同崗位人員審批，如質量部變更控制管理協(xié)調員對次要變更申請的批準，質量保證負責人對主要變更申請的批準，質量負責人或質量受權人對關鍵變更申請的批準[10]。

3．5 執(zhí)行變更行動計劃

變更申請被批準后，變更申請人或質量部變更控制管理協(xié)調人應按照企業(yè)建立的質量管理制度，跟蹤、督促相應行動計劃的準時完成。所有行動完成后，變更申請人應完成行動總結，并得到質量部門的確認。對于不能及時完成的工作，應進行記錄并報告至質量部門，進行必要的評估和得到批準。

3．6 變更的批準和實施

在質量部門批準前，不得實施變更。當所有的變更均完成后，包括受影響的相應文件均按計劃進行修訂，批準變更的實施。對產品的關鍵屬性有影響的變更，基于法規(guī)符合性或必須通知藥監(jiān)部門而進行備案的，應將變更申請被批準后生產的批次產品置于待檢狀態(tài)，取得藥監(jiān)部門的批準后，再對變更實施后生產的產品放行。

3．7 變更實施后的跟蹤

應根據變更的影響及性質，確定是否需要對有效性進行評估，以確保采取的行動是否恰當，進而確定是否需要采取進一步行動，如進行新的變更。同時，應在產品回顧分析和預防維護報告等相應工作中進行年度評估，以確保新增的變更使產品的總體質量或工藝沒有改變，對廠房、設施、設備或工藝的確認和驗證狀態(tài)沒有影響。

4 結語

質量管理體系相對完善的制藥企業(yè)，每年進行的變更也不在少數，其中不乏大量的主要變更和關鍵變更，企業(yè)質量部門每周對相應的變更申請及批準的變更申請進行協(xié)調、督導，對發(fā)起的變更進行跟蹤、控制。通過變更，可不斷完善工藝、檢驗、產品、物料、廠房、公用設施或操作方式方法等，保證了穩(wěn)定的生產出高質量的藥品，制藥企業(yè)應更努力地改進變更控制管理水平，完善質量管理體系，通過類似變更控制的質量管理方式正確解決企業(yè)在產品、工藝或流程中等方面可能存在的問題，促進產品質量保持持續(xù)改進、持續(xù)創(chuàng)新。

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[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心．2016年度藥品檢查報告[EB／OL]．（2017-06-01）[2017-08-03]．http：／／www．sda．gov．cn／WS01／CL0844／173310．html．

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心．2015年度藥品檢查報告[EB／OL]．（2016-06-03）[2017-08-03]．http：／／www．sda．gov．cn／WS01／CL0051／154760．html．

[8]The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH)．Guidance for Industry Q10 Pharmaceutical Quality System[EB／OL]．（2009-04-03）[2017-08-03]．http：／／www．ich．org／products／guidelines／quality／article／quality-guidelines．html．

[9]U．S．Food and Drug Administration(FDA)．Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP Regulations[EB／OL]．（2006-09-03）[2017-08-03]．https：／／www．fda．gov／ucm／groups／fdagov-public／＠fdagov-drugs-gen／documents／document／ucm070337．pdf．

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