郭小萌　楊秀娟

【摘要】 目的：探討舒芬太尼和羥考酮對腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)患者免疫功能的影響。方法：選取2016年2月-2017年2月在本院診斷治療的結(jié)直腸癌患者60例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為舒芬太尼組與羥考酮組，各30例。羥考酮組采用羥考酮進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，舒芬太尼組采用舒芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。比較不同時(shí)間點(diǎn)兩組CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞以及CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK）以及B淋巴細(xì)胞水平。結(jié)果：手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，兩組CD4+、CD3+淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞及

B淋巴細(xì)胞水平均顯著低于麻醉誘導(dǎo)前30 min（P<0.05），術(shù)后24 h，兩組CD8+淋巴細(xì)胞水平均低于麻醉誘導(dǎo)前30 min（P<0.05）；手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24 h，羥考酮組CD3+淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05），手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，羥考酮組CD4+淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05），術(shù)后24、48 h，羥考酮組B淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05），兩組間各時(shí)間點(diǎn)CD8+、NK淋巴細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與舒芬太尼比較，羥考酮用于腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)的麻醉誘導(dǎo)對患者免疫功能的影響相對較小。

【關(guān)鍵詞】 舒芬太尼； 羥考酮； 腹腔鏡； 結(jié)直腸癌根治術(shù)； 免疫功能

Effect of Sufentanil and Oxycodone on Immune Function of Laparoscopic Resection Colorectal Cancer/GUO Xiaomeng，YANG Xiujuan.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：119-124

【Abstract】 Objective：To discuss the effect of Sufentanil and Oxycodone on immune function of laparoscopic resection colorectal cancer.Method：A total of 60 patients with colorectal cancer diagnosed and treated in our hospital from February 2016 to February 2017 were selected.According to the random number table method，they were divided into Sufentanil group and Oxycodone group，30 cases in each group.Sufentanil group was induced by Sufentanil，Oxycodone group was induced by Oxycodone.The levels of CD3+，CD4+，CD8+ lymphocytes and CD4+/CD8+，natural killer cells（NK） and B lymphocytes at different time points of two groups were compared.Result：At the end of operation and after operation 24，48 h，the levels of CD4+，CD3+ lymphocytes，CD4+/CD8+，NK cells and B lymphocytes in two groups were significantly lower than those of before anesthesia induction 30 min（P<0.05）.After operation 24 h，the level of CD8+ lymphocyte in two groups was lower than that of before anesthesia induction 30 min（P<0.05）.At the end of operation and after operation 24，the levels of CD3+ lymphocytes in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.At the end of operation and after operation 24，48 h，the levels of CD4+ lymphocytes and CD4+/CD8+ in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.After operation 24，48 h，the levels of B lymphocytes in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.The levels of CD8+ and NK lymphocytes at each time point between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Compared with Sufentanil，the anesthesia induction of Oxycodone for laparoscopic radical resection of colorectal cancer has a relatively small effect on the immune function of the patients.

【Key words】 Sufentanil； Oxycodone； Laparoscopy； Radical resection colorectal cancer； Immune function

First-authors address：First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.030

結(jié)直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于胃癌與食管癌，發(fā)病年齡以40～70歲多見，腫瘤可發(fā)生在結(jié)腸的任何部位，結(jié)腸癌早期癥狀不明顯，常常誤診為其他疾病。腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要手術(shù)方法，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、痛苦小等優(yōu)點(diǎn)。腫瘤本身會(huì)影響患者的免疫功能，而麻醉以及手術(shù)應(yīng)激對免疫功能也有抑制作用[1]。而免疫功能下降增加殘留腫瘤細(xì)胞存活、生長、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還增加術(shù)后感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。本研究探討不同麻醉藥物對腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)患者免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月-2017年2月在本院診斷治療的結(jié)直腸癌患者60例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸癌診斷明確；確定行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)治療；患者對本次研究知情同意；ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，無麻醉禁忌證、手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸良性病變，姑息性手術(shù)治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為舒芬太尼組與羥考酮組，各30例。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 患者均禁食水8 h，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測生命體征、血氧飽和度等。羥考酮組采用羥考酮進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)：（1）麻醉誘導(dǎo)。咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990027，1 mL∶5 mg）0.1 mg/kg，羥考酮（生產(chǎn)廠家：Napp Pharmaceuticals Limited，國藥準(zhǔn)字J20130142，

1 mL∶10 mg）0.25 mg/kg，羅庫溴銨（N.V.Organon，進(jìn)口藥品注冊證號：H20130486，規(guī)格：5 mL∶50 mg）0.6 mg/kg，依托咪酯（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022992，10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg；（2）氣管插管后，麻醉維持。瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197，1 mg）0.1～0.2 μg/（kg·min）微量泵泵入，順苯磺酸阿曲庫銨（The Wellcome Foundation Limited，國藥準(zhǔn)字H20050514，2.5 mL∶5 mg）0.2 μg/（kg·min）微量泵泵入，麻醉維持把控輸注丙泊酚，血漿靶濃度3～4 μg/mL。舒芬太尼組采用舒芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)：（1）麻醉誘導(dǎo)。咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，1 mL∶50 μg）0.6 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg；（2）麻醉維持兩組相同。

1.3 觀察指標(biāo) 麻醉誘導(dǎo)前30 min，手術(shù)結(jié)束時(shí)，術(shù)后24、48、72 h分別采集肘靜脈血2 mL，抗凝，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+淋巴細(xì)胞、CD4+淋巴細(xì)胞、CD8+淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK）以及B淋巴細(xì)胞的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 15.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CD3+淋巴細(xì)胞水平比較 手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，兩組CD3+淋巴細(xì)胞水平均顯著低于麻醉誘導(dǎo)前30 min，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24 h，羥考酮組CD3+淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CD4+淋巴細(xì)胞水平比較 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CD4+淋巴細(xì)胞水平呈先下降后上升的趨勢，手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，兩組CD4+淋巴細(xì)胞水平均顯著低于麻醉誘導(dǎo)前30 min，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24、48 h，羥考酮組CD4+淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CD8+淋巴細(xì)胞水平比較 術(shù)后24 h，兩組CD8+淋巴細(xì)胞水平均顯著下降，均低于麻醉誘導(dǎo)前30 min，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組間各時(shí)間點(diǎn)CD8+淋巴細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CD4+/CD8+細(xì)胞水平比較 兩組各時(shí)間點(diǎn)CD4+/CD8+細(xì)胞水平均呈先下降后上升的趨勢，手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，兩組CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著低于麻醉誘導(dǎo)前30 min，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，羥考酮組CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NK細(xì)胞水平比較 兩組各時(shí)間點(diǎn)NK細(xì)胞水平均呈先下降后上升的趨勢，手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，兩組NK細(xì)胞水平均顯著低于麻醉誘導(dǎo)前30 min，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組各時(shí)間點(diǎn)NK細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

2.7 兩組不同時(shí)間點(diǎn)B淋巴細(xì)胞水平比較 兩組各時(shí)間點(diǎn)B淋巴細(xì)胞均呈先下降后上升的趨勢，手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，兩組B淋巴細(xì)胞水平均顯著低于麻醉誘導(dǎo)前30 min，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后24、48 h，羥考酮組B淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表7。

3 討論

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌、肝癌，死亡率僅次于肺癌、肝癌、胃癌。飲食習(xí)慣、癌前病變、環(huán)境因素、遺傳因素等是主要病因。50歲以上是高發(fā)年齡，高脂、高蛋白、高熱量、少纖維素飲食，肥胖，結(jié)腸潰瘍病，息肉，Crohn病，家族結(jié)直腸癌病史，家族性腺瘤病是常見的高危因素。癌前病變包括家族性腸息肉病、結(jié)腸腺瘤、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸血吸蟲病肉芽腫。腹腔鏡手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要外科治療方法之一，術(shù)后患者的免疫功能對腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)、生存期有重要的影響，且外科手術(shù)對患者本身也是一種應(yīng)激，影響患者的免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者NK細(xì)胞減少與術(shù)后發(fā)病率以及死亡率的增加密切相關(guān)，且NK細(xì)胞減少與IL-6、IL-8、PGE-2水平增加和IL-2、TNF-α減少密切相關(guān)[3]。術(shù)后免疫抑制與神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸有關(guān)。研究顯示，與全麻比較，硬膜外麻醉應(yīng)用能夠減少直腸癌、卵巢癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；揮發(fā)性吸入麻醉藥影響腫瘤患者免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移，其最可能的機(jī)制是減弱NK細(xì)胞活性，干擾淋巴細(xì)胞抗原活性，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞凋亡[4]。揮發(fā)性吸入麻醉藥可上調(diào)癌細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子-1α數(shù)量，增加血管形成，導(dǎo)致不良預(yù)后。揮發(fā)性吸入麻醉藥還能夠抑制MMP-9的釋放，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，因此其對患者免疫功能有雙面影響。

輔助T淋巴細(xì)胞的激活是圍術(shù)期抗感染和抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵步驟[4]。本研究結(jié)果顯示，兩組不同時(shí)間點(diǎn)CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞水平呈先下降后上升的趨勢，手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，兩組CD4+淋巴細(xì)胞水平均顯著低于麻醉誘導(dǎo)前30 min（P<0.05）；術(shù)后24 h，兩組CD8+淋巴細(xì)胞水平均低于麻醉誘導(dǎo)前30 min（P<0.05），但羥考酮組下降幅度小，而上升速度快，對輔助T淋巴細(xì)胞的水平影響較小[5-9]。

羥考酮是一種半合成的蒂巴因衍生物，是半合成的純阿片受體激動(dòng)藥，主要通過激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效力中等[10-13]。由于羥考酮生物利用度高，給藥途徑多，因而在臨床上應(yīng)用廣泛。但臨床發(fā)現(xiàn)在高劑量連續(xù)使用羥考酮后，突然中斷或減量，部分患者有戒斷綜合征的發(fā)生，這提示羥考酮同樣具有其他阿片類藥物常見的不良反應(yīng)。目前較多的研究圍手術(shù)期應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥對癌癥患者術(shù)后遠(yuǎn)程療效是否有意義，良好的鎮(zhèn)痛管理可防止由免疫監(jiān)督缺乏導(dǎo)致的腫瘤播散，也可減少外科手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)。阿片類藥物同時(shí)對細(xì)胞免疫及體液免疫有抑制作用，但是不同的阿片類藥物對免疫功能的抑制程度不同。嗎啡可直接刺激動(dòng)物MOR減少巨噬細(xì)胞Toll樣細(xì)胞受體TLR表達(dá)[14]。大劑量阿片類藥物能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，而小劑量促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。嗎啡在無介導(dǎo)的特定環(huán)境下，可抑制MMP-2和MMP-9產(chǎn)生。嗎啡能夠降低MMP-9表達(dá)，增加其抑制引起TIMP-1的生成，抑制腫瘤細(xì)胞黏附與轉(zhuǎn)移。舒芬太尼也屬于阿片類藥物，主要作用于μ阿片受體，用作鎮(zhèn)痛藥[15-18]，其親脂性約為芬太尼的2倍，更易通過血腦屏障，與血漿蛋白結(jié)合率較芬太尼高，而分布容積則較芬太尼小，雖然其消除半衰期較芬太尼短，但由于與阿片受體的親和力較芬太尼強(qiáng)，因而不僅鎮(zhèn)痛強(qiáng)度更大，而且作用持續(xù)時(shí)間也更長（約為芬太尼的2倍），但本品為苯哌啶衍生物，結(jié)構(gòu)與作用類似芬太尼[19-20]。臨床用其枸櫞酸鹽，商品名Sufenta，本品為強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度約為芬太尼的5～10倍，當(dāng)劑量達(dá)到8 μg/kg，可產(chǎn)生深度麻醉，主要作用于μ受體，與芬太尼相比，本品起效較快，麻醉和換氣抑制恢復(fù)亦較快。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24 h，羥考酮組CD3+淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05）；手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24、48 h，羥考酮組CD4+、CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05）；術(shù)后24、48 h，羥考酮組B淋巴細(xì)胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05）；兩組間各時(shí)間點(diǎn)CD8+、NK淋巴細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果提示在麻醉誘導(dǎo)過程中應(yīng)用羥考酮對患者細(xì)胞免疫以及體液免疫的影響更小。

綜上所述，與舒芬太尼比較，羥考酮用于腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)的麻醉誘導(dǎo)對患者免疫功能的影響相對較小。

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（收稿日期：2017-12-19） （本文編輯：董悅）