周 廣， 肖恩華，尚全良， 陳 柱，馬 聰， 陳翔宇， 羅建光，朱 暉， 張子曙

惡性膽道梗阻是指由于各種惡性病變直接或間接侵犯膽道，造成膽汁排泄不暢甚至完全堵塞的膽道機械性梗阻。惡性膽道梗阻起病隱匿，且缺乏靈敏的診斷方法，因此早期診斷非常困難。較常見的病因有膽管癌、膽囊癌、胰頭癌、十二指腸乳頭癌、肝癌及轉(zhuǎn)移癌等［1-2］。對于惡性膽道梗阻的患者，應盡可能以外科手術的方式根除病因［3］。但是上述部位惡性腫瘤起病隱匿，就診時腫瘤往往已發(fā)展至晚期，外科根治性切除率僅為10%～20%［4］。對于已失去手術機會的患者而言，經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）聯(lián)合支架成形術是治療惡性膽道梗阻的常用姑息性治療方案。普通金屬支架已在臨床廣泛應用于惡性膽道梗阻患者，并且近期療效確切［5］。目前已有大樣本動物實驗及臨床數(shù)據(jù)證實了125I粒子支架的安全性及有效性［6-9］，本研究旨在比較普通金屬支架與125I粒子支架在治療惡性膽道梗阻方面的療效。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 本研究為單中心研究，是由東南大學附屬中大醫(yī)院125I粒子內(nèi)照射膽道支架治療惡性膽道梗阻的全國多中心隨機對照臨床研究的一部分，本研究所有病例均來自中南大學湘雅二醫(yī)院放射介入科。本研究內(nèi)容及方法經(jīng)湘雅二醫(yī)院倫理委員會審核通過（審批號：（2013）倫審科第10號）。所有參與者均于術前簽署知情同意書。將2015年5月—2016年9月治療的32例惡性膽道梗阻患者相關資料上報至隨機對照試驗中心組織（東南大學附屬中大醫(yī)院滕皋軍團隊），由其統(tǒng)一按隨機原則進行分組（采用完全隨機的方法，用計算機生成隨機號，按照病例與中心聯(lián)系后確定入組的先后順序獲得隨機號后確定進入觀察組或?qū)φ战M），結果行普通膽道金屬裸支架植入者（對照組）21例，行膽道放射性125I粒子支架植入（觀察組）11例，兩組病例基本資料見表1。

1.1.2 設備及材料 數(shù)字減影血管造影機（GE Optima CL 323i）、高壓注射器（M340639）、碘海醇（350）、 肝素 0.9%NaCl溶液、2～10 mL 各型注射器。穿刺及引流器械：經(jīng)皮肝穿刺膽道引流套管針及導入系統(tǒng)（COOK美國）、Terumo超滑導絲、Amplatz超硬導絲、球囊導管、5 F Cobra導管，引流導管和膽道支架由南京微創(chuàng)醫(yī)療提供，支架長度40～80 mm，支架直徑常用為6～10 mm。125I粒子（中國原子能科學研究院提供，半衰期59.6 d，單個粒子最大輻射半徑1.7 cm、放射性活度為0.6～0.8 mCi）。

表1 兩組病例基本資料對比 例/%

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均在術前簽署知情同意書，并于術前24 h及術后3 d預防性使用抗生素。手術先行PTCD術，放置外引流或內(nèi)外引流管引流膽汁，待患者黃疸部分消退及一般情況好轉(zhuǎn)后（約7 d），再行經(jīng)PTCD引流管造影及支架植入。

1.2.1.1 對照組手術方法：通過PTCD引流管引入導絲，操作導絲通過膽道狹窄或閉塞段進入十二指腸，通過導絲引入導管，退出導絲后造影，明確膽道梗阻長度及位置，選擇合適尺寸的金屬裸支架，引入超硬導絲及球囊導管，擴張膽道梗阻段，然后通過超硬導絲送入支架推送系統(tǒng)，在DSA透視下確定支架錨定點并釋放支架，支架兩端均需超過梗阻段至少1 cm，見圖1。

圖1 男，75歲，胰腺癌并梗阻性黃疸入院，支架植入過程在DSA引導下行PTCD+膽道支架植入術

1.2.1.2 觀察組手術方法：①放射性粒子，采用中國原子能科學研究院反應堆工程研究設計所生產(chǎn)的125I粒子，產(chǎn)品呈圓柱狀，長度為4.8 mm，直徑為0.8 mm。②采用北京天航科霖科技發(fā)展有限公司的計算機輔助治療計劃系統(tǒng)（TPS），對患者上腹部CT圖像上引起膽道梗阻對腫塊進行三維立體顯示，根據(jù)腫塊的大小及形狀計算所需125I粒子的數(shù)量。根據(jù)計算結果將所需125I粒子有規(guī)則的嵌入膽管內(nèi)照射支架（南京微創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司），制成125I粒子支架，粒子間距在10～15 mm，要求粒子照射野須覆蓋病灶遠近兩端。將125I粒子支架壓縮至膽道支架釋放器內(nèi)。③通過PTCD引流管引入導絲，操作導絲通過膽道狹窄或閉塞段進入十二指腸，通過導絲引入導管，退出導絲后造影，明確膽道梗阻長度及位置，選擇合適尺寸的粒子支架，引入超硬導絲及球囊導管，擴張膽道梗阻段，然后通過超硬導絲送入125I粒子支架推送系統(tǒng)，在DSA透視下確定支架錨定點并釋放125I粒子支架，要求125I粒子支架兩端均超過病變1 cm，再經(jīng)超硬導絲送入普通金屬裸支架，將金屬裸支架套入125I粒子支架內(nèi)并釋放，要求裸支架長于125I粒子支架，裸支架兩端均需超過125I粒子支架。見圖2。

圖2 男，68歲，因膽囊癌侵犯膽總管致梗阻性黃疸DSA引導下行PTCD+膽道粒子支架植入過程

1.2.2 術后處理及觀察指標 兩組患者術前即時和術后3 d均予以抗生素治療預防感染以及保肝、調(diào)節(jié)水及電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。術后密切觀察外引流管每天的引流量、引流液體顏色，定期用0.9%NaCl溶液沖洗引流管，保持引流管通暢。本次研究的觀察指標：①檢測術前及術后1個月總膽紅素（TIBL）、直接膽紅素（DBIL）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA19-9）指標，進行比較。②觀察并比較兩組術后并發(fā)癥發(fā)生情況，PTCD術后常見并發(fā)癥包括膽道出血、膽汁漏、胰腺炎、膽道感染、氣胸及支架移位等。③隨訪支架通暢時間及患者生存時間，支架通暢時間定義為自支架植入至支架再次狹窄（經(jīng)DSA造影、CT、MRI或B超證實）或患者死亡或末次隨訪時間；患者生存時間定義為自支架植入至患者死亡或末次隨訪時間。

1.2.3 隨訪 隨訪期為5～21個月，采用電話聯(lián)系及門診復查等方式，隨訪時間截止于2017年2月。隨訪方式為所有患者術后1個月返院復查血清TIBL、DBIL、CEA、CA19-9 指標及支架開通情況，之后每3～6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括患者膽道梗阻相關癥狀及體征變化情況以及肝腎功能、腹部CT、MRI或者B超檢查結果等。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)資料使用SPSS軟件23.0版本進行處理，計量資料用（x±s）表示，正態(tài)分布計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，非正態(tài)分布計量資料采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，計數(shù)資料間比較采用卡方檢驗，1＜理論頻數(shù)＜5采用連續(xù)校正卡方檢驗，理論頻數(shù)＜1采用Fisher確切概率法，支架通暢時間及患者生存時間采用Graphpad7.0繪制曲線，并用Logrank檢驗進行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效比較

兩組患者術后1個月血清TIBL、DBIL指標，兩組比較差異沒有統(tǒng)計學意義，CEA、CA19-9指標，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。觀察組術后1個月支架通暢率為100%，對照組為90.5%。觀察組術前及術后 1 月血清 TIBL、DBIL、CEA、CA19-9 指標比較，差異有統(tǒng)計學意義。對照組術前及術后1個月血清TIBL、DBIL指標比較，差異有統(tǒng)計學意義，而CEA、CA19-9指標比較，差異無統(tǒng)計學意義，見表2～4。

表2 兩組患者術后1個月生化指標及支架通暢率比較 x±s

表3 觀察組患者術前及術后生化指標比較x±s

表4 對照組患者術前及術后生化指標比較x±s

2.2 遠期療效比較

觀察組患者3、6、9、12個月支架通暢率分別為100%、72.7%、18.2%、18.2%，對照組分別為23.8%、4.8%、0%、0%，兩組支架通暢率比較3、6個月差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），9和12個月差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后放射性125I粒子支架組中位通暢時間及平均通暢時間（5.83個月，7.55個月）均長于普通金屬膽道支架組（2.23個月，2.53個月），差異有統(tǒng)計學意義（t＝2.879，P＝0.015＜0.05），支架通暢時間比較如圖3。

2.3 生存時間的比較

對照組中位生存時間及平均生存時間分別為4.57個月、5.79個月，觀察組分別為12.43個月、12.00個月，觀察組生存時間顯著長于對照組，兩組生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.791，P＝0.029＜0.05）。繪制生存時間曲線如圖3所示。

圖3 兩組支架通暢時間曲線和生存時間曲線

3 討論

惡性膽道梗阻所致梗阻性黃疸是臨床常見疾病，是由多種惡性疾病侵犯膽道系統(tǒng)導致膽道機械性梗阻而引起的黃疸。目前治療的方式主要有外科手術、PTCD及支架植入術、內(nèi)鏡下膽道引流（ERCP）及支架植入術。早期應以根治性外科手術為首選治療方法［3］，但外科手術創(chuàng)傷大、術后并發(fā)癥多，另外惡性膽道梗阻發(fā)病隱匿，患者入院后惡性腫瘤往往已發(fā)展至中晚期，外科手術已無法行根治性切除。因此，臨床上惡性膽道梗阻以PTCD及支架植入術、ERCP及支架植入術等姑息性治療為主。經(jīng)皮肝穿刺膽道引流及支架植入術通過微創(chuàng)的方法迅速解除膽道梗阻，改善黃疸、腹痛以及皮膚瘙癢等臨床癥狀，防止梗阻性黃疸導致的肝功能衰竭，達到提高患者生活質(zhì)量及延長患者生存期的目的，是安全有效的治療方法［5］。雖然膽道引流及支架植入能有效緩解黃疸，但是普通支架對引起梗阻性黃疸的腫瘤沒有任何治療效果，隨著腫瘤的進展，支架腔內(nèi)或/和兩端會因腫瘤的侵犯而狹窄或閉塞［10］。要解決支架再狹窄的問題，需要在解除膽道梗阻的同時積極治療引起膽道梗阻的病因。這就需要在PTCD及支架植入的同時聯(lián)合抗腫瘤治療。

放射性125I粒子是微型低劑量粒子源，有效照射半徑為15～20 mm，半衰期為59.6 d，可以低劑量對腫瘤細胞進行持續(xù)性照射，對腫瘤產(chǎn)生持續(xù)、強大的殺滅作用，靶區(qū)內(nèi)劑量很高，周圍正常組織受影響很小。黃克兢等［7］研究表明支架聯(lián)合125I進行腔內(nèi)放射治療能有效延長支架通暢時間及患者的生存期，支架的中位通暢時間達19個月。國內(nèi)滕皋軍等［8］將膽道金屬支架與125I內(nèi)照射支架合為一體，制成125I粒子支架，簡化了操作步驟，減少相關并發(fā)癥，同時也證明了膽管內(nèi)植入125I粒子支架的可行性與安全性。本研究中，觀察組與對照組手術成功率及術后1個月內(nèi)支架通暢率分別為100%、90.5%，短期療效無明顯差異，比較兩組支架平均通暢時間及中位通暢時間，觀察組達到7.5個月、5.8個月，對照組為2.5、2.2個月，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組平均生存時間及中位生存時間，觀察組達到12.0個月、12.4個月，明顯長于對照組的5.8個月、4.6個月（P＜0.05）。CA19-9及CEA是兩項血清腫瘤標志物［11］，微量存在于正常人體血清中，CA19-9升高見于胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌和胃癌等惡性腫瘤［12］，CEA 升高常見于大腸癌、胰腺癌、膽管癌等腫瘤［13］，因此，本研究將 CA19-9和 CEA作為觀察指標，其對膽管癌、胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷及病情變化監(jiān)測有重要參考價值。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在植入125I粒子支架1個月后CA19-9和CEA與術前相比均明顯降低（P＜0.05），而植入普通金屬裸支架的對照組術前及術后1個月兩項血清腫瘤標志物含量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這間接證明膽道125I粒子支架的腔內(nèi)照射在一定程度上控制了惡性腫瘤的進展，對延長支架通暢時間、提高患者生活質(zhì)量及延長生存期有重要意義。

綜上所述，膽道125I粒子支架對惡性膽道梗阻的療效明顯優(yōu)于普通金屬裸支架，經(jīng)皮肝穿刺膽道引流配合膽道125I粒子支架植入為惡性膽道梗阻患者提供了一種安全、有效的新治療方法，具有非常重要的臨床應用價值。

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