戴厚德 熊永生，2 蔡國恩 林志榕 葉欽勇*

1(中國科學(xué)院海西研究院泉州裝備制造研究所(中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所)，福建 泉州 362200)2(中北大學(xué)計算機(jī)與控制工程學(xué)院，太原 030051)3(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州 350001)

引言

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，震顫、緩慢運動、肌肉僵直、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[2]。據(jù)統(tǒng)計，65歲以上人群的帕金森發(fā)病率是1%～2%，全球現(xiàn)有患者400萬以上，其中一半分布在中國；PD患者數(shù)目將隨著人口老齡化進(jìn)程而急劇增加[3]。目前已經(jīng)有越來越多的PD治療手段，但是尚無治愈的方法；并且經(jīng)過一段時間治療后，會逐漸出現(xiàn)癥狀波動和異動癥等并發(fā)癥，所以需要長期的運動癥狀監(jiān)測[4]。目前，PD癥狀的嚴(yán)重程度及其治療效果主要由神經(jīng)科醫(yī)生參照PD綜合評分量表(UPDRS)等評價標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，根據(jù)電生理以及影像檢查手段或者憑經(jīng)驗和感覺進(jìn)行診斷[7]。這要求評價人員具有較高的專業(yè)技能，不同評價者的評價結(jié)果也具有個體差異性。典型地，由于沒有持久有效監(jiān)測藥效的手段，在藥物治療中對病人的用藥劑量大多依據(jù)經(jīng)驗判斷；癥狀嚴(yán)重的病人在深腦刺激手術(shù)(DBS)中刺激電極放置點和刺激參數(shù)的選取至關(guān)重要，由于術(shù)中磁共振成像技術(shù)(iMRI)尚未廣泛應(yīng)用，這就需要醫(yī)生在手術(shù)過程中在目標(biāo)區(qū)域?qū)?個以上目標(biāo)點逐點進(jìn)行電極植入測試，通過記錄神經(jīng)核團(tuán)放電特征參數(shù)的微電極記錄技術(shù)(MER)和對病人運動癥狀經(jīng)驗性直接觀察相結(jié)合的方法進(jìn)行對比判斷，進(jìn)而選取相對最佳的刺激靶點和參數(shù)，這也是DBS手術(shù)過程需要長達(dá)4～6 h的主要原因[8-9]。所以，PD運動癥狀的量化評估至今是PD治療中的一個難題[10]。隨著基于微機(jī)電系統(tǒng)(micro-electro-mechanical systems，MEMS)慣性傳感技術(shù)為主的運動傳感器的發(fā)展[11]，國內(nèi)外研究者利用可穿戴式傳感裝置來客觀定量地評估PD運動癥狀，這是實現(xiàn)PD的早期發(fā)現(xiàn)、病情診斷和療效反饋的有效輔助性工具。下面介紹和討論用于PD運動癥狀量化評估的可穿戴式裝置及其臨床試驗等方面的研究進(jìn)展。

1 MEMS運動傳感器技術(shù)及可穿戴式系統(tǒng)

國內(nèi)外的科研人員已經(jīng)基于傳感器和計算機(jī)系統(tǒng)來量化評價PD運動癥狀。患者需要演示規(guī)定的若干動作，通過慣性傳感器、肌電傳感器、電磁傳感器或光學(xué)傳感器等進(jìn)行病人特定部位的運動跟蹤，通過對傳感器數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到PD運動癥狀量化評估值。

隨著MEMS慣性感測技術(shù)的飛速發(fā)展，具有微型化、低功耗和內(nèi)嵌信號處理算法的MEMS運動傳感器(包括磁力計、加速度計和陀螺儀及其組合)應(yīng)用于消費電子和醫(yī)療電子中，測量加速度、傾斜、沖擊、振動、旋轉(zhuǎn)等多自由度的線性和旋轉(zhuǎn)運動。標(biāo)志性的是2006年任天堂公司的游戲機(jī)Wii最先廣泛采用MEMS加速度計，蘋果公司于2010年推出6軸慣性測量單元(IMU，3軸陀螺儀和3軸加速度計組合)的iPad和iPhone，以及各個廠家于2013年開始推出的嵌入9軸航姿參考系統(tǒng)(AHRS)的各種智能手環(huán)和手表。與此同時，MEMS慣性感測技術(shù)在PD運動癥狀的量化評估方面占據(jù)主導(dǎo)地位[11]。

如圖1所示，第一個廣泛應(yīng)用的PD運動癥狀監(jiān)測商用產(chǎn)品主要是美國大湖公司(Great Lakes Neurotechnologies, GLN)的Kinesia系列產(chǎn)品，該產(chǎn)品獲得美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)資助，并且已經(jīng)通過美國食品藥品監(jiān)管局(FDA)的批準(zhǔn)上市銷售[12]。該系統(tǒng)基于病人佩戴的MEMS 傳感器模塊，并通過運行于平板電腦或手機(jī)的軟件來監(jiān)測帕金森病震顫和緩慢運動的嚴(yán)重程度。自2008年以來，美國大湖公司在Parkinsonism & Related Disorders和Movement Disorders等期刊發(fā)表了20余篇期刊論文。該系列產(chǎn)品的缺點是沒有肌肉僵直和姿態(tài)步態(tài)障礙的測量功能，并且每次測量結(jié)束需要人工在測量系統(tǒng)用戶界面點擊是否接受測量結(jié)果[13]。

圖1 美國大湖公司的Kinesia系列產(chǎn)品[13]

如圖2、3所示，自2010年開始，慕尼黑工業(yè)大學(xué)Tim Lueth教授團(tuán)隊(Niazmand、Dai、Zhao和Coy等)[14-24]開發(fā)了集成震顫、緩慢運動和肌肉僵直量化評估的可穿戴式系統(tǒng)，并被集成于德國Inomed GmbH公司的DBS手術(shù)監(jiān)測系統(tǒng)，以實現(xiàn)最佳的電極靶點選取和最優(yōu)化的刺激參數(shù)調(diào)整。該系統(tǒng)基于MEMS IMU和壓力傳感器，實現(xiàn)了在DBS手術(shù)中對肌肉僵直的實時量化檢測。此外，帕金森步態(tài)凍結(jié)檢測與評估系統(tǒng)可以通過MEMS加速度計，檢測步態(tài)凍結(jié)并進(jìn)行離線分析[21,24]。

圖2 慕尼黑工業(yè)大學(xué)Lueth教授團(tuán)隊和Inomed公司共同開發(fā)的帕金森運動癥狀量化檢測系統(tǒng)[22]

圖3 慕尼黑工業(yè)大學(xué)Lueth教授團(tuán)隊開發(fā)的帕金森步態(tài)凍結(jié)檢測與評估系統(tǒng)[24]

美國英特爾公司正在與非營利組織Michael J. Fox Foundation (MJFF) 合作，進(jìn)行基于云平臺的帕金森病人運動癥狀測量模式的研究。患者利用智能手機(jī)內(nèi)部的運動傳感器監(jiān)測自身的運動信息并上傳到云平臺，然后研究人員對收集到的信息進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析[25]。蘋果公司和谷歌公司也在進(jìn)行基于可穿戴設(shè)備的類似大數(shù)據(jù)分析，其中首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等國內(nèi)外多個醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與了基于蘋果公司可穿戴產(chǎn)品的PD運動癥狀量化評估研究[26]。

雖然國內(nèi)在用于運動檢測的智能手環(huán)等可穿戴式裝置的研發(fā)和生產(chǎn)方面處于世界領(lǐng)先地位，但用于帕金森運動癥狀定量評估專用裝置的應(yīng)用較少，其中中科院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所王守巖教授團(tuán)隊已經(jīng)開發(fā)出定量評估帕金森震顫的智能手環(huán)，并正在進(jìn)一步批量化生產(chǎn)[27]。

在科研方面，用于PD運動癥狀量化評估的系統(tǒng)主要有：Salarian等基于多個陀螺儀傳感器的PD震顫、緩慢運動的無線分析評估系統(tǒng)，具有小巧輕便和長時間監(jiān)測等優(yōu)點[28]；Cole等基于加速度計和肌電傳感器的PD震顫和異動癥的量化評估系統(tǒng)，該系統(tǒng)運用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，提高了評估的準(zhǔn)確性[29]；Patrick等基于陀螺儀、壓力傳感器的PD肌肉僵直測量評估系統(tǒng)，得出肘部和手腕的機(jī)械阻抗與UPDRS評分，有著較好的相關(guān)性[30]；Salarian等基于四肢的多個陀螺儀的PD步態(tài)障礙監(jiān)測分析系統(tǒng)，得到了多個相關(guān)性較高的量化參數(shù)，具有一定的可行性[31]。

由于帕金森4個運動癥狀嚴(yán)重程度具有較大的波動性，且在長期藥物治療下會表現(xiàn)出異動癥和開關(guān)效應(yīng)等副作用，所以現(xiàn)有的帕金森運動癥狀量化評估系統(tǒng)還不能廣泛地應(yīng)用于臨床[32]。這些量化檢測系統(tǒng)存在的主要問題是：在單個裝置上面，如何準(zhǔn)確、穩(wěn)定和實時地檢測所有的帕金森運動癥狀。下面將詳細(xì)介紹各個運動癥狀的檢測方法及現(xiàn)有系統(tǒng)達(dá)到的準(zhǔn)確度，包括基于MEMS運動傳感器技術(shù)的量化檢測方法及其與神經(jīng)科醫(yī)生依據(jù)UPDRS量表的臨床判斷的相關(guān)性。

2 基于運動傳感技術(shù)的帕金森運動癥狀評估方法

帕金森運動癥狀量化評估系統(tǒng)的算法實現(xiàn)為基于運動傳感器信息進(jìn)行運動跟蹤和統(tǒng)計分析，各主要癥狀對應(yīng)的參數(shù)和計算方法如表1所示。

表1 帕金森病人運動癥狀量化評估方法

帕金森運動癥狀量化評估系統(tǒng)依賴于運動跟蹤精度和臨床實驗的統(tǒng)計分析。由表1可知，每個運動癥狀的參數(shù)和計算方法有著顯著的差異性，故下面按照各個運動癥狀及其并發(fā)癥特性與量化評估方法展開討論。

2.1 PD震顫的量化評估

德國弗萊堡大學(xué)的Timmer教授研究表明，PD震顫表現(xiàn)為非嚴(yán)格周期性的二階非線性隨機(jī)振動[33]；美國南伊利諾伊大學(xué)Elble和哥倫比亞大學(xué)、梅奧醫(yī)學(xué)中心、休斯頓Methodist醫(yī)院以及德國基爾大學(xué)合作開展的928例PD樣本研究表明，震顫患者的手部震顫幅度與5點式PD震顫臨床檢測標(biāo)準(zhǔn)成對數(shù)關(guān)系[34]，之后許多研究者在此基礎(chǔ)上建立了量化評估模型。大湖公司Giuffrida等對基于IMU信號的20例PD患者指尖震顫數(shù)據(jù)進(jìn)行頻譜分析，發(fā)現(xiàn)傳感器信號主頻率點附近功率譜分布和神經(jīng)科專家對震顫的嚴(yán)重程度評價(UPDRS評分)表現(xiàn)為高度相關(guān)性(靜止性和姿態(tài)性震顫決定系數(shù)r2分別為0.89和0.90),可以作為震顫的量化參數(shù)[35]；動作性震顫的信號分析受到病人自身動作信號的影響，運動傳感器時域信號的均方根與醫(yī)生評價得到UPDRS參數(shù)的決定系數(shù)r2=0.69。Daneault 等對16例PD患者放置于上肢的手機(jī)內(nèi)加速度計信號進(jìn)行譜分析，得到的靜止性和姿態(tài)性震顫決定系數(shù)r2分別為0.58和0.72[36]。類似的，Kostikis等通過智能手機(jī)內(nèi)部的運動傳感器進(jìn)行基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的PD震顫分析，25例患者的臨床實驗結(jié)果表明，該算法的診斷敏感性和特異性可以達(dá)到82%和90%，但是該方法還無法判斷出病人的震顫嚴(yán)重等級[37]。Cole等用三軸加速度計和表面肌電傳感器采集8例PD患者的震顫數(shù)據(jù)，通過動態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、動態(tài)支持向量機(jī)、隱馬爾可夫模型3種機(jī)器學(xué)習(xí)方法分別對數(shù)據(jù)進(jìn)行分類對比，得到震顫嚴(yán)重程度(輕度、中度、重度)分類的結(jié)果準(zhǔn)確率都大于95%，相比于傳統(tǒng)的頻譜分析、回歸分析方法在精度上有一定的提升[29]。

中科院蘇州醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所王守巖教授團(tuán)隊開發(fā)的智能手環(huán)可以獲得PD患者的運動狀態(tài)信號，經(jīng)過頻譜分析得到患者手部震顫頻率和幅度，再與預(yù)先設(shè)定的病情表進(jìn)行對比，以評估其病情的嚴(yán)重程度[27]。南京理工大學(xué)郄劍文等利用固定在患者大腿、胸腔和手腕上的3組IMU進(jìn)行基于決策樹特征分類器的震顫分析，30次的試驗驗證可以達(dá)到86.7%的震顫分類識別率[38]。中科院海西研究院戴厚德團(tuán)隊通過MEMS運動傳感器采集了7例PD患者的運動癥狀數(shù)據(jù)，進(jìn)行時頻分析和回歸建模，然后進(jìn)行穩(wěn)態(tài)分析和頻譜分析，得到的震顫量化評估結(jié)果和UPDRS評分具有高度相關(guān)性(r2=0.96)，能夠較好地反映震顫的嚴(yán)重程度[20]。

綜上所述，震顫信號分析普遍采用功率譜分析方法，目前精度(決定系數(shù)r2)低于0.96，尤其是運動性震顫的量化檢測還比較困難(r2<0.7)。

2.2 PD緩慢運動的量化評估

臨床上評估PD緩慢運動癥狀的測試動作是在固定時間內(nèi)反復(fù)扣指、手掌張合和擺動手掌等。因為PD病人執(zhí)行設(shè)定動作時的頻率和幅度的不穩(wěn)定性與其緩慢運動癥狀的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)高度相關(guān)性，通常利用放置在PD病人肢體末端的慣性傳感器來測量角位移，進(jìn)而分析其幅度和頻率[39-42]。

Espay等對85例PD患者的研究表明，基于傳感器測量的PD病人手部動作的速度、幅度和節(jié)奏特征與病人的緩慢運動癥狀嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性(r2=0.55)[39]，可以作為病情評估的參考。大湖公司Heldman等通過放置于腳部的傳感器單元采集了42例PD患者的運動數(shù)據(jù)，再經(jīng)過多元線性回歸分析方法得到腳部緩慢運動癥狀和醫(yī)生診斷結(jié)果之間的平均決定系數(shù)r2=0.55，平均均方根誤差為0.47[40]；Mentzel等對70例PD患者數(shù)據(jù)用相似的回歸分析方法，得出了其上肢的緩慢運動癥狀嚴(yán)重程度與醫(yī)生評分的相關(guān)性(r2)為0.67[41]，可以較好地評估病人的病情。Martinez-Manzanera等利用9軸Shimmer模塊采集了25例PD患者3種動作的運動數(shù)據(jù)，用特征訓(xùn)練過的支持向量機(jī)分類器進(jìn)行分類再和醫(yī)生評分對比，實驗得到分類的錯誤率分別為15%～16.5%，9.3%～9.8%，18.2%～20.2%，表明機(jī)器學(xué)習(xí)算法的運用提高了分類評估的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，更有助于緩慢運動癥狀的監(jiān)測和評價[42]。

帕金森緩慢運動的評估動作相對于震顫更好實現(xiàn)，但是其精度(r2)低于0.7。

2.3 PD肌肉僵直的量化評估

肌肉僵直是通過DBS可以明顯改善的一個癥狀，在調(diào)節(jié)電極刺激參數(shù)時4個主要運動癥狀的改變各不相同，但肌肉僵直癥狀更難于精確測量[10]，需要使用差分式壓力傳感器或者肌電傳感器配合MEMS運動傳感器，對關(guān)節(jié)的外部施力和運動狀態(tài)進(jìn)行檢測跟蹤，然后通過算法得到肘關(guān)節(jié)或腕關(guān)節(jié)的機(jī)械阻抗及其彈性和黏性分量[43-49]。

Xia[44-45]、Patrick[46]、Fung[47]和Mak[48]等的多個研究表明，基于運動傳感器的機(jī)械阻抗測量和PD肌肉僵直臨床評估結(jié)果的相關(guān)性(決定系數(shù)r2=0.36～0.74)優(yōu)于基于表面肌電圖的測量(r2=0.14～0.62)。Park等開展了涉及45例PD患者的研究，發(fā)現(xiàn)從手腕關(guān)節(jié)機(jī)械阻抗測量中提取的多個黏彈性特性(最小平方估計方法求得)和肌肉僵直癥狀臨床評估的相關(guān)性(r2)介于0.35～0.8之間，其中相關(guān)性最好的是伸展和彎曲動作的平均黏性特征，該結(jié)果表明黏性分量可以作為肌肉僵直癥狀量化評估的主要參數(shù)[49]。

帕金森肌肉僵直量化檢測的裝置最為復(fù)雜，其精度也不高于0.8。

2.4 PD姿勢步態(tài)障礙的量化評估

姿勢步態(tài)異常通常表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)和凍結(jié)。通過雙腳鞋跟佩戴的兩個運動傳感器的組合，可以得到雙腳運動的三維姿態(tài)角及其運動角度軌跡；通過步態(tài)頻率和幅度的穩(wěn)定性測量，可以得到姿勢步態(tài)異常參數(shù)[50-53]。

Kaminsky等、Hundza等的研究表明，基于運動傳感器信號的特征分析，可以檢測出PD病人步態(tài)不穩(wěn)和步行凍結(jié)[50-51]。Demonceau等通過對采集的64例PD患者運動數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，得到步態(tài)特征和醫(yī)生評分相關(guān)性r約為-0.3，P<0.05，評估的準(zhǔn)確性還有待提高[52]。如圖3所示，Zhao等通過內(nèi)嵌褲子的多個加速度計信號進(jìn)行頻譜分析，得到步態(tài)凍結(jié)的實時信息，并通過激光束引導(dǎo)、肩部的震動和聲音提示來輔助病人恢復(fù)正常步態(tài)[21-22]。Nancy等提出一種Q反向傳播時延神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器來建立分類模型，通過反向傳播訓(xùn)練算法和權(quán)重調(diào)整等處理來分類和預(yù)估PD姿勢步態(tài)障礙癥狀，93例PD患者和73例健康人的實驗分類結(jié)果的平均準(zhǔn)確率為91%，這種改進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法明顯優(yōu)于其他算法，推動了PD步態(tài)障礙量化評估的進(jìn)展[53]。

2.5 PD癥狀波動對運動癥狀影響及異動癥量化評估的影響

中晚期帕金森病患者會出現(xiàn)癥狀波動和異動癥等運動并發(fā)癥，其中癥狀波動(motor fluctuation)包括療效減退(wearing-off)和開關(guān)效應(yīng)(ON-OFF phenomenon)[32]。受藥效開關(guān)效應(yīng)、環(huán)境及患者心理等多重因素的影響，通常帕金森病人的癥狀嚴(yán)重程度具有較大的波動性，例如即使在數(shù)秒時間內(nèi)震顫幅度也會有較大波動。所以，對傳感器信號進(jìn)行穩(wěn)態(tài)分析就非常重要，癥狀評估時應(yīng)記錄已服藥時間間隔等相關(guān)信息，并去除處于非穩(wěn)態(tài)的運動癥狀測量。戴厚德團(tuán)隊開發(fā)了帕金森癥狀量化評估系統(tǒng)，通過對固定時間長度內(nèi)的震顫頻率和幅度的穩(wěn)定性進(jìn)行判斷，提高了檢測數(shù)據(jù)的有效性[18,20,54]，如圖4、5所示。

圖4 中科院海西研究院(福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所)戴厚德團(tuán)隊開發(fā)的帕金森癥狀量化評估系統(tǒng)[54]

圖5 某病人的震顫波動(UPDRS震顫評級： (a)時域無效，Vt=0.16; (b)頻域無效，Vf=0.69; (c)時域有效，Vt=0.77; (d)頻域有效，Vf=0.91[20]

異動癥信號類似于動作性震顫信號，表現(xiàn)為周期性振動；但是異動癥信號主頻率(0.25～3.25 Hz)遠(yuǎn)低于震顫信號主頻率(3.5～7.5 Hz)[55]。所以，可以將震顫和異動癥的規(guī)范動作結(jié)合在一起，通過對運動傳感器信號進(jìn)行帶通濾波，分離出異動癥信號，然后同樣進(jìn)行頻譜分析，就可以得到異動癥參數(shù)。

Griffiths等、Pulliam等通過佩戴于PD患者手腕和小腿的運動傳感器信號，進(jìn)行頻譜特征分析并建立回歸模型，得到的量化結(jié)果和神經(jīng)科醫(yī)生異動癥評分的相關(guān)性(r2)分別為0.64(35例患者)、0.74(15例患者)，能夠粗略地評估異動癥癥狀[56-57]。Tsipouras等、Lopane等、Ramsperger等采用了機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，對76例PD患者、34例健康人身體的運動信號進(jìn)行特征提取、訓(xùn)練分析，得到的分類精度為93%～96%，可以較好地對異動癥患者進(jìn)行識別分類，但是還不能準(zhǔn)確地對癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分[58-60]。機(jī)器學(xué)習(xí)算法對于異動癥的檢測精度優(yōu)于傳統(tǒng)的統(tǒng)計分析方法，有利于研究者更好地開展異動癥的量化評估研究。

3 結(jié)論及展望

目前，PD運動癥狀量化檢測系統(tǒng)普遍處于臨床試驗階段，且存在一些亟需解決的問題。首先，大多只針對單個或者某些癥狀，其中運動性震顫、肌肉僵直、姿勢步態(tài)障礙和異動癥的量化評估研究偏少；其次，用于肌肉僵直量化評估的可穿戴式裝置機(jī)械機(jī)構(gòu)及其測量方法還需要進(jìn)一步優(yōu)化；再次，癥狀波動對測量結(jié)果的影響考慮得比較少，測量結(jié)果的穩(wěn)定性和系統(tǒng)的實用性有待進(jìn)一步提高。

此外，其他關(guān)鍵性非運動癥狀(如構(gòu)音障礙和睡眠障礙等)檢測也有必要加入帕金森量化檢測系統(tǒng)，以實現(xiàn)更加完整和綜合的評價。同時，更多的臨床實驗和進(jìn)一步的統(tǒng)計分析，特別是軟測量技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)及基于云平臺的大數(shù)據(jù)分析，將極大提高量化診斷的精確性和智能化水平，可以檢測出不易被人眼觀察到的細(xì)微運動癥狀變化，這將對帕金森病患者的病情診斷和療效反饋提供極大的幫助。

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