基于主成分回歸的整合模型預(yù)測重金屬混合物毒性

鄧 楊,覃禮堂,曾鴻鵠,秦 萌,莫凌云,梁延鵬,宋曉紅

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基于主成分回歸的整合模型預(yù)測重金屬混合物毒性

鄧 楊,覃禮堂,曾鴻鵠*,秦 萌,莫凌云,梁延鵬,宋曉紅

(桂林理工大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院,廣西環(huán)境污染控制理論與技術(shù)重點實驗室,廣西巖溶地區(qū)水污染控制與用水安全保障協(xié)同創(chuàng)新中心,廣西 桂林 541004)

為解決CA和IA模型預(yù)測結(jié)果共線性的問題,基于主成分回歸改進(jìn)已有整合加和模型ICIM,建立新的混合物整合模型(PCR-IAM),并預(yù)測加和、協(xié)同和拮抗相互作用的重金屬混合物聯(lián)合毒性.以混合物實驗濃度為因變量,濃度加和與獨(dú)立作用預(yù)測混合物效應(yīng)濃度的主成分回歸為自變量,建立了PCR-IAM模型.以4個二元混合物體系(Ni-Fe、Ni-Pb、Ni-Cd和Ni-Cr)共20條混合物射線的聯(lián)合毒性 (共240個樣本點)驗證PCR-IAM模型的預(yù)測能力.結(jié)果表明,所有二元混合物的PCR-IAM模型的決定系數(shù)(2)和留一法(LOO)交叉驗證相關(guān)系數(shù)(2)值均大于0.95,表明PCR-IAM模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測20條加和效應(yīng)、協(xié)同和拮抗作用混合物的聯(lián)合毒性.因此,經(jīng)驗數(shù)學(xué)模型PCR-IAM模型可以準(zhǔn)確預(yù)測加和效應(yīng)、協(xié)同和拮抗作用混合物毒性,為構(gòu)建更合理的整合模型及環(huán)境混合污染物的風(fēng)險評估提供可靠的技術(shù)手段.

聯(lián)合毒性；主成分回歸；加和效應(yīng)；相互作用；重金屬

化學(xué)污染物在實際環(huán)境中通常以混合物的形式存在,.雖然目前對混合物毒性的研究越來越多,但化學(xué)污染物的風(fēng)險評估通常以單一毒性數(shù)據(jù)為依據(jù),對混合物聯(lián)合毒性作用的潛在危害未予充分考慮[1],因此如何評估和預(yù)測混合物毒性具有重要的實際意義.由于不可能通過實驗測定所有可能組合混合物,因此,需要借助數(shù)學(xué)模型進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測化學(xué)混合物毒性.雖然一些模型已經(jīng)被應(yīng)用于混合物毒性預(yù)測[2-8],但如何準(zhǔn)確預(yù)測混合物毒性仍然需要不斷改進(jìn)探索.科學(xué)界對于環(huán)境混合物加和作用和潛在協(xié)同作用的關(guān)注,致使許多研究聯(lián)合毒性的數(shù)學(xué)和生物模型的提出和應(yīng)用[9].

濃度加和(CA)[10]與獨(dú)立作用(IA)[11]是目前應(yīng)用較為廣泛的兩個參考模型,它們已被用于混合污染物的聯(lián)合毒性評價[8,12-14].Mwense 等[15]建立了整合模糊度加和-獨(dú)立作用濃度模型INFCIM,該模型的有效性和預(yù)測能力的準(zhǔn)確性,仍需要更多的案例加以驗證.覃禮堂等[16]改進(jìn)了INFCIM模型,并基于CA和IA建立整合加和模型ICIM[5],且模型具有較好的預(yù)測能力.但I(xiàn)CIM模型存在共線性的問題,因此Kim[17]在ICIM模型的基礎(chǔ)上基于偏最小二乘法建立了PLS- IAM模型.然而,現(xiàn)有混合物模型大多應(yīng)用于加和效應(yīng),如INFCIM、CA和IA模型僅適用于加和效應(yīng)混合物[16].Qin等[18]在基于CA和IA模型的基礎(chǔ)上建立簡單線性回歸模型LCA和LIA,該模型適用于加和、協(xié)同和拮抗作用混合物毒性預(yù)測.盡管用來評價化學(xué)混合物毒性的模型[2-4,6-8,12,14,19-20]已有許多,但如何準(zhǔn)確預(yù)測混合物毒性仍然是一個具有挑戰(zhàn)的課題.由于CA和IA預(yù)測模型對大多數(shù)混合物的預(yù)測結(jié)果相近,具有共線性的問題,因此我們提出利用主成分回歸解決ICIM模型的共線性問題,為構(gòu)建更合理的整合模型和化學(xué)混合物的風(fēng)險評估提供可靠的技術(shù)手段.

本研究目的是基于主成分回歸改進(jìn)已有整合加和模型ICIM,建立新的混合物整合模型(PCR-IAM),解決CA和IA模型預(yù)測結(jié)果共線性的問題.本模型為擬合數(shù)據(jù)的經(jīng)驗?zāi)Ｐ?不僅是對已有模型的改進(jìn)解決共線性問題,且比CA和IA模型的預(yù)測能力更好,通過PCR技術(shù),建立混合物實驗濃度與CA和IA模型的主成分之間的定量關(guān)系,并通過20條二元混合物射線(240個濃度點)驗證模型的預(yù)測能力.

1 材料與方法

1.1 混合物毒性數(shù)據(jù)

表1 單個重金屬及混合物對蛋白核小球藻的96h擬合模型的回歸參數(shù)及濃度比例

注:L表示Logit函數(shù),W表示W(wǎng)eibull函數(shù);P表示蛋白核小球藻,C代表羊角月牙藻;和是Weibull或Logit函數(shù)參數(shù);2是相關(guān)系數(shù)的平方;RMSE是均方根誤差; pNi,pPb,pCr,pFe和pCd表示不同混合射線中的濃度比例,下同.

15條二元重金屬混合物射線的毒性數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)[21],另5條二元混合物射線的毒性數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)[22],共20條二元混合物包含了Cr、Cd、Ni、Pb和Fe這5個重金屬元素,其純度均大于98%.20條二元混合物射線對蛋白核小球藻和羊角月牙藻的96h擬合模型的回歸參數(shù)及濃度比例分別列于表1和表2,其中Ni-Fe、Ni-Pb和Ni-Cd混合體系毒性數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)[21],Ni-Cr混合體系毒性數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)[22].

在相同組分組成的混合物體系中,利用固定濃度比射線法設(shè)計了不同的混合物.在混合物毒性實驗中,每一條混合物射線共設(shè)計12個不同濃度點(組分濃度比例相同),即每條混合物射線的濃度-響應(yīng)毒性數(shù)據(jù)包含12個數(shù)據(jù)點.

表2 單個重金屬及混合物對羊角月牙藻的96h擬合模型的回歸參數(shù)及濃度比例

1.2 PCR-IAM模型的建立

建立PCR-IAM模型包括以下步驟:

1、用非線性Weibull或Logit函數(shù)表征所有單個物質(zhì)和混合物的濃度-相應(yīng)曲線(CRCs).

2、用CA(等式1)和IA(等式2)模型計算混合物的效應(yīng)濃度.

式中:ECmix是混合物產(chǎn)生%效應(yīng)時對應(yīng)的效應(yīng)濃度;ECx是第個組分單獨(dú)產(chǎn)生與混合物相同%效應(yīng)時對應(yīng)的效應(yīng)濃度;p是混合物第個組分的物質(zhì)的量濃度比;mix和(mix)分別表示混合物總濃度和對應(yīng)的效應(yīng);(i)是第個組分在濃度下的效應(yīng),f是第個組分的CRC最佳擬合函數(shù).

3、對每組混合物實驗的一條固定濃度比射線上設(shè)計12個不同的濃度,這些實驗濃度記為ECmix,exp.取ECmix,exp、ECmix,CA和ECmix,IA得常用負(fù)對數(shù)后,并用PCR建立pECmix,exp與pECmix,CA和pECmix,IA之間的定量模型.模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式如下:

pECmix,exp)=0+1×pECxmix,CA+2×pECxmix,IA(4)

式中:0是常數(shù),1和2是PCR第2個主成分模型的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù).

4、通過留一法(LOO)交叉驗證實現(xiàn)PCR- IAM模型的內(nèi)部驗證,利用LOO交叉驗證相關(guān)系數(shù)(2)和LOO交叉預(yù)測均方根誤差(RMSV)評價模型的內(nèi)部預(yù)測能力.

2 結(jié)果

2.1 Ni-Fe的五組二元混合體系毒性預(yù)測模型

表1和表2中列出了20組二元混合物的函數(shù)擬合CRCs的結(jié)果.其中5組Ni-Fe二元混合物,全部使用Weibull函數(shù)擬合其濃度-相應(yīng)曲線(CRCs).

混合物實驗根據(jù)微板毒性分析法(MTA)[21-22],每組混合物設(shè)定12個濃度點.因此,每一組混合物的CRC包含12個濃度點,即12個ECmix,exp值,對應(yīng)12個CA(ECmix,CA)和IA (ECmix,IA)計算的效應(yīng)濃度.用ECmix,exp的負(fù)對數(shù)為因變量(),ECxmix,CA和ECmix,IA的負(fù)對數(shù)為自變量(),建立的PCR-IAM模型的線性關(guān)系式.建模結(jié)果及其相應(yīng)的統(tǒng)計量參數(shù)如下:

Ni-Fe-P1的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.88+6.63pECmix,CA-5.90pECmix,IA

2=0.999,RMSE=0.0361,2=0.999,RMSV=0.0679

Ni-Fe-P2的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.47+7.27pECmix,CA-6.45pECmix,IA

2=0.993,RMSE=0.0858,2=0.995,RMSV=0.0767

Ni-Fe-P3的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.54+3.021pECmix,CA-2.23pECmix,IA

2=0.980,RMSE=0.148,2=0.973,RMSV=0.174

Ni-Fe-P4的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-0.37-2.27pECmix,CA+3.27pECmix,IA

2=0.978,RMSE=0.160,2=0.970,RMSV=0.182

Ni-Fe-P5的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-0.17-6.45pECmix,CA+7.40pECmix,IA

2=0.988,RMSE =0.0972,2=0.984,RMSV=0.122

圖1 五條Ni-Fe混合物射線毒性的CA、IA和PCR-IAM預(yù)測結(jié)果

●:實驗點; ---:95%置信區(qū)間; ——:模型預(yù)測結(jié)果

從五組模型的統(tǒng)計參量中的2和2可看出均大于0.97,表明具有優(yōu)異的擬合能力.從圖1中不難看出PCR-IAM模型適用于所有的實驗數(shù)據(jù)點.a-c的CA和IA模型的預(yù)測曲線,在中濃度區(qū)域超出了95%置信區(qū)間,且混合物的毒性預(yù)測結(jié)果稍微高于實驗值,而PCR-IAM的預(yù)測結(jié)果與所有混合物的CRCs吻合,預(yù)測曲線在置信區(qū)間內(nèi),在中濃度區(qū)域靠近置信區(qū)間下限.對于這些混合物,PCR- IAM模型均表現(xiàn)出很好的毒性預(yù)測能力.

2.2 Ni-Pb二元混合體系毒性預(yù)測模型

圖2 五條Ni-Pb混合物射線毒性的CA、IA和PCR-IAM預(yù)測結(jié)果

Fig.2 CA, IA and PCR-IAM predictions of toxicity of Ni-Pb mixture systems

●:實驗點; ---:95%置信區(qū)間; ——:模型預(yù)測結(jié)果

根據(jù)表2的CRCs擬合結(jié)果可知,五組Ni-Pb混合物均由Logit函數(shù)進(jìn)行擬合.用每組Ni-Pb混合物數(shù)據(jù)建立PCR-IAM模型,每組混合物以12個ECmix,exp的負(fù)對數(shù)為因變量(),ECmix,CA和ECmix,IA的負(fù)對數(shù)為自變量().建立的PCR-IAM模型采用多元回歸分析方法及其統(tǒng)計量結(jié)果如下.

Ni-Pb-C1的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-0.41+34.61pECmix,CA-33.50Cmix,IA

2=0.993,RMSE=0.0891,2=0.994,RMSV=0.0846

Ni-Pb-C2的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=4.17+49.61pECmix,CA-49.40pECmix,IA

2=0.970,RMSE=0.183,2=0.965,RMSV=0.196

Ni-Pb-C3的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-28.90-94.64pECmix,CA+102.04pECmix,IA

2=0.997,RMSE=0.0592,2=0.996,RMSV=0.0644

Ni-Pb-C4的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-21.43-56.47pECmix,CA+62.14pECmix,IA

2=1.00,RMSE=0.0215,2=0.998,RMSV=0.0756

Ni-Pb-C5的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-12.63-34.21pECmix,CA+37.93pECmix,IA

R2=0.998,RMSE=0.0488,Q2=0.999,RMSV=0.0538

五組模型的參數(shù)2和2的值均大于0.96,表明所有模型均具有優(yōu)異的毒性預(yù)測能力.圖2分別描述了CA、IA和PCR-IAM模型對混合物擬合的CRCs.從圖可看出a-e的CA和IA模型的預(yù)測曲線在中低濃度區(qū)域中遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于置信區(qū)間下限,而PCR-IAM模型的毒性預(yù)測值在置信區(qū)間內(nèi)且實驗值基本相近.

2.3 Ni-Cr 二元混合體系毒性預(yù)測模型

圖3 五條Ni-Cr混合物射線毒性的CA、IA和PCR-IAM預(yù)測結(jié)果

●:實驗點; ---:95%置信區(qū)間; ——:模型預(yù)測結(jié)果

表1和表2所示5組Ni-Cr混合物均使用Logit函數(shù)進(jìn)行CRCs擬合.用于建立PCR-IAM模型的數(shù)據(jù)是用不同比例混合的Ni-Cr混合物數(shù)據(jù)進(jìn)行建模,過程同上,建立的模型以及統(tǒng)計量參數(shù)如下.

Ni-Cr-P1的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-1.04+6.84pECmix,CA-5.76pECmix,IA

2=0.999,RMSE=0.0225,2=0.990,RMSV=0.143

Ni-Cr-P2的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.61+5.042pECmix,CA-4.21pECmix,IA

2=0.999,RMSE=0.0226,2=0.998,RMSV=0.0757

Ni-Cr-P3的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=1.24+5.24pECmix,CA-4.50pECmix,IA

2=0.999,RMSE=0.0330,2=0.998,RMSV=0.0663

Ni-Cr-C4的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=-1.014+8.36pECmix,CA-7.12pECmix,IA

2=0.997,RMSE=0.118,2=0.997,RMSV=0.121

Ni-Cr-C5的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.99+7.84pECmix,CA-6.92pECmix,IA

2=0.963,RMSE=0.202,2=0.953,RMSV=0.235

從模型的參數(shù)2和2的值均大于0.95,可表明模型具有良好的預(yù)測能力.從圖3展示的3種模型的CRCs來看,a~c中CA和IA模型毒性預(yù)測曲線在中高濃度區(qū)域明顯超出置信區(qū)間上限,其毒性預(yù)測值高于實驗值.而d~e中CA和IA模型預(yù)測曲線在中濃度區(qū)域超出置信區(qū)間下限,在其區(qū)域內(nèi)毒性預(yù)測值遠(yuǎn)低于實驗值,而PCR- IAM模型預(yù)測結(jié)果與實驗值相近.

2.4 Ni-Cd二元混合體系毒性預(yù)測模型

圖4 五條Ni-Cd混合物射線毒性的CA、IA和PCR-IAM預(yù)測結(jié)果

●:實驗點;---:95%置信區(qū)間; ——:模型預(yù)測結(jié)果

Ni-Cd的五組混合物全部使用Weibull函數(shù)進(jìn)行CRCs擬合(表1,2).用5組Ni-Cd混合物數(shù)據(jù)建立的PCR-IAM模型以及統(tǒng)計量如下.

Ni-Cd-C1的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.41+0.68pECmix,CA+0.24pECmix,IA

2=1.00,RMSE=0.0111,2=0.979,RMSV=0.172

Ni-Cd-P2的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.63-5.094pECmix,CA+5.89pECmix,IA

2=0.996,RMSE=0.0562,2=0.996,RMSV=0.0646

Ni- Cd -P3的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=0.40-5.37pECmix,CA+6.18pECmix,IA

2=0.999,RMSE=0.0292,2=0.992,RMSV=0.117

Ni-Cd-P4的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=1.82+0.29pECmix,CA+0.33pECmix,IA

2=0.976,RMSE=0.113,2=0.978,RMSV=0.109

Ni-Cd-P5的PCR-IAM擬回歸模型:

pECmix,exp=2.14-2.36pECmix,CA+2.91pECmix,IA

2=0.999,RMSE=0.00595,2=0.987,RMSV=0.107

所有模型的2和2的值均大于0.97,表明5組Ni-Cd混合物建立的模型具有良好的預(yù)測能力.從圖4可看出,a中的三個模型預(yù)測曲線相接近,b~e中在低濃度區(qū)域時IA的模型預(yù)測曲線略微超區(qū)置信區(qū)間上限,CA的預(yù)測曲線無限接近置信區(qū)間上限.而PCR-IAM模型的毒性預(yù)測值與實驗值相吻合.因此,PCR-IAM模型有著更好的預(yù)測能力.

3 討論

3.1 加和效應(yīng)的混合物毒性預(yù)測

用95%置信區(qū)間判斷混合物之間的毒性作用,以CA和IA模型為參考模型,若預(yù)測結(jié)果在95%置信區(qū)間內(nèi)時認(rèn)為具有加和效應(yīng),當(dāng)超出置信區(qū)間時具有相互作用,超出置信區(qū)間上限為拮抗作用,超出置信區(qū)間下限為協(xié)同作用.混合物Ni-Fe(圖1)和Ni-Cr(圖3)中存在拮抗作用,在混合物Ni-Pb(圖2)和Ni-Cr(圖3)發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用.

混合物Ni-Fe中P4-P5(圖1)的預(yù)測曲線在置信區(qū)間內(nèi)為加和作用,在混合物Ni-Cd(圖4)中也存在加和作用.CA和IA模型的預(yù)測結(jié)果盡管在置信限內(nèi)認(rèn)為是加和作用,但和實驗值相比總會有些偏差,從圖可見通過PCR-IAM模型預(yù)測的毒性值與實際實驗值基本吻合,且預(yù)測曲線在置信區(qū)間內(nèi).因此,PCR-IAM模型是能夠預(yù)測加和作用的混合物毒性.

3.2 協(xié)同和拮抗作用的混合物毒性預(yù)測

在混合物Ni-Fe(圖1)和Ni-Cr(圖3)組合中存在拮抗作用,而混合物Ni-Fe(圖1a,b,c)的拮抗作用在中濃度區(qū)域最強(qiáng),混合物Ni-Cr(圖3a,b,c)在高濃度區(qū)域,且拮抗強(qiáng)度隨濃度的增加或降低而降低.如圖所示,混合物Ni-Pb(圖2a~e)在中低濃度區(qū)域預(yù)測曲線遠(yuǎn)低于置信區(qū)間下限,表現(xiàn)為協(xié)同作用.而混合物Ni-Cr(圖3d,e)在中濃度中區(qū)域也存在協(xié)同作用.CA和IA的預(yù)測結(jié)果與PCR-IAM模型的預(yù)測結(jié)果對比發(fā)現(xiàn),CA和IA的預(yù)測毒性值遠(yuǎn)高于或者低于實際實驗值,而PCR-IAM模型預(yù)測的毒性值與實際實驗值更接近.因此,PCR-IAM模型是能夠預(yù)測協(xié)同和拮抗作用的混合物毒性.

3.3 對PCR-IAM模型的評估

通過20組二元混合物去測試PCR-IAM模型的預(yù)測能力,發(fā)現(xiàn)PCR-IAM模型在加和作用方式時與CA和IA模型有著相同的預(yù)測能力,而對于交互作用方式的混合物PCR-IAM模型的預(yù)測能力要優(yōu)于CA和IA模型.由于CA和IA預(yù)測模型對大多數(shù)混合物的預(yù)測結(jié)果相近,因此ICIM模型存在共線性問題,而建立的PCR-IAM模型能準(zhǔn)確評估和預(yù)測混合物的聯(lián)合毒性,該方法不考慮混合物組分之間的作用機(jī)理或作用方式,解決了多元線性回歸模型的自變量共線性問題,不僅能夠應(yīng)用于評估和預(yù)測具有加和作用方式的混合物,也能夠用于評估和預(yù)測具有相互作用方式(協(xié)同或拮抗作用)的混合物.

4 結(jié)論

建立的PCR-IAM模型可用于預(yù)測混合物聯(lián)合毒性,并解決了多元線性回歸模型的自變量共線性問題,對整合加和模型ICIM進(jìn)行了有效的改進(jìn).通過測試PCR-IAM模型對20組重金屬二元混合物(Ni-Fe、Ni-Pb、Ni-Cd、Ni-Cr)的預(yù)測能力,所有重金屬二元混合物的R2和Q2值均大于0.95.結(jié)果表明,對于研究的20組混合物PCR-IAM模型的預(yù)測能力明顯高于CA和IA模型,可以準(zhǔn)確的預(yù)測協(xié)同和拮抗作用的混合物的毒性.同時,這個模型也被證明是能有效的預(yù)測加和效應(yīng)混合物的毒性.

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Prediction of toxicity of heavy metal mixture by integrated model based on principal component regression.

DENG Yang, QIN Li-Tang, ZENG Hong-Hu*, QIN Meng, MO Ling-Yun, LIANG Yan-Peng, SONG Xiao-Hong

(Collaborative Innovation Center for Water Pollution Control and Water Security in Guangxi Karst Area, Guangxi Key Laboratory of Environmental Pollution Control Theory and Technology, College of Environmental Science and Engineering, Guilin University of Technology, Guilin 541004, China)., 2018,38(5)：1970~1978

In order to solve the problem of the prediction collinearity from CA and IA models, a new model with principal component regression (PCR-IAM) was developed. The PCR-IAM model is able to predict the joint toxicities of heavy metal mixtures with additive, synergetic and antagonistic effects. The PCR-IAM model was developed by using the experimental mixture concentration as dependent variable, and the principal component regression of concentration addition and independent action predictions as independent variable. Four binary mixture systems (Ni-Fe, Ni-Pb, Ni-Cd, and Ni-Cr) representing 20 mixture rays from 240 sampling points was used to verify the predictive power of the PCR-IAM model. The results showed that the coefficient of determination (R2) and leave-one-out cross-validation correlation coefficient (Q2) were greater than 0.95, which proved that the PCR-IAM model can accurately predict the mixture toxicities of 20mixture rays that presented additive, synergistic, and antagonistic effects. Therefore, the PCR-IAM model can precisely predict additive, synergistic, and antagonistic mixture toxicity, which provides a reliable method for risk assessment of environmental mixtures.

joint toxicity；principal component regression；additive effects；interaction；heavy metals

X171.5

A

1000-6923(2018)05-1970-09

2018-11-18

國家自然科學(xué)基金資助項目(51578171,21407032, 21667013);桂林市科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)項目(2016012505)

* 責(zé)任作者, 教授, zenghonghu@glut.edu.cn

鄧 楊(1992-),男,河南鄭州人,桂林理工大學(xué)碩士研究生,主要從事水處理理論與技術(shù)研究.