王淑輝 尚延昌 李堯 姜彬 趙媛 張麗燕 謝琰臣

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種主要由乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭間傳遞功能障礙所引起的慢性自身免疫性疾病[1]，可發(fā)生于任何年齡，主要表現(xiàn)為骨骼肌無力，易疲勞，具有晨輕暮重等特點[2]。MG的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明[3]。大量證據(jù)表明，MG的發(fā)病與胸腺密切相關(guān)[4]，推測異常胸腺組織中的胸腺細(xì)胞可能由于不成熟而失去了正常胸腺細(xì)胞所具有的自體耐受功能，從而導(dǎo)致免疫紊亂引起MG的發(fā)病[5]。研究表明部分MG患者合并胸腺增生或胸腺瘤等異常情況[6]，胸腺瘤患者亦可合并MG等自身免疫性疾病[7]，提示兩者之間存在密切聯(lián)系。目前國內(nèi)對于合并胸腺異常MG患者臨床特征的研究較少。本研究通過回顧性分析中國北方漢族人群合并胸腺異常MG患者的臨床特點，以更好地指導(dǎo)臨床診療工作。

1 對象和方法

1.1研究對象回顧性收集2008-06—2013-06北京友誼醫(yī)院住院及門診隨診的有胸腺增強(qiáng)CT結(jié)果且臨床病歷記錄完備的MG患者共91例，其中有胸腺增強(qiáng)CT結(jié)果記錄并且臨床病歷記錄完備的病例共91例，均隨訪2年以上。MG診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國重癥肌無力診斷和治療指南[8]：(1)診斷必要條件：1)骨骼肌無力，有典型的活動后加重，休息后減輕，或“晨輕暮重”現(xiàn)象；2)疲勞試驗陽性；3)新斯的明試驗陽性或膽堿酯酶抑制劑治療有效。(2)診斷支持條件：1)血清AChR抗體陽性；2)肌電圖檢查結(jié)果表明低頻重復(fù)電刺激波幅遞減，無高頻波幅遞增和/或單纖維肌電圖顯示顫抖增寬。胸部增強(qiáng)CT檢查判斷是否存在胸腺增生或胸腺瘤，并將MG患者分為胸腺增生組、胸腺瘤組及胸腺正常組。

1.2方法收集患者的姓名、性別、年齡、發(fā)病時間、發(fā)病時癥狀表現(xiàn)、發(fā)病時Osserman分型、是否存在MG進(jìn)展、進(jìn)展后最重臨床表現(xiàn)及Osserman分型、伴發(fā)其他疾病情況等。按照中國重癥肌無力治療專家共識和指南建議[8-9]，所有病例均給予溴吡斯的明對癥治療，根據(jù)不同情況部分病例接受糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司等免疫抑制治療以及大劑量免疫球蛋白、血漿置換等治療，部分病例行胸腺切除術(shù)及術(shù)后輔助放化療。出現(xiàn)肌無力危象患者給予氣道支持及對癥治療。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS(V22)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組均數(shù)比較應(yīng)用單因素方差分析；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，兩兩比較采用卡方分割方法，并采用Bonferroni法校正P值；有序分類變量采用Kruskal-Wallis H檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般臨床特征合并胸腺增生者16例(17.6%)，胸腺瘤者20例(22.0%)，胸腺正常者55例，其中18例經(jīng)手術(shù)后病理確診。3組間平均年齡、性別構(gòu)成、發(fā)病類型、病情進(jìn)展比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，而在合并免疫性疾病方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=22.841，P<0.05)。結(jié)果見表1。

2.2首發(fā)癥狀及臨床分型3組患者以眼部癥狀和球部癥狀發(fā)病者所占比例間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，而以肢體無力癥狀起病者在胸腺增生組和胸腺瘤組所占比例較胸腺正常組升高(P=0.026)。3組間入院時Osserman分型分布比較存在統(tǒng)計學(xué)差異(H=6.049，P<0.05)，胸腺增生組Ⅱa型、Ⅱb型以及胸腺瘤組Ⅱb型和Ⅲ型分布比例均高于胸腺正常組。結(jié)果見表2、表3。

表1 各組MG患者一般臨床特征比較

注：MG：重癥肌無力，表2～5同；a與胸腺正常組比，Bonferroni法校正P值<0.0167；b與胸腺增生組比，Bonferroni法校正P值<0.0167

表2 各組MG患者首發(fā)癥狀構(gòu)成比較〔n(%)〕

表3 各組MG患者入院時Osserman分型分布情況比較〔n(%)〕

注：與胸腺正常組比較，aP<0.01

2.3病情最重時癥狀及臨床分型隨訪2年期間，胸腺增生組和胸腺瘤組分別有6例(37.5%)和10例(50.0%)患者出現(xiàn)受累肌肉范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，均高于胸腺正常組的15例(27.3%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.475，P>0.05)。病情最重時Osserman分型比例在3組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(H=16.85，P<0.01)，且胸腺增生組和胸腺瘤組Ⅱb型、Ⅲ型所占比例均高于胸腺正常組(P<0.01)。結(jié)果見表4。

2.4伴發(fā)疾病胸腺增生組合并自身免疫性疾病比例最高(10例，62.5%)，包括自身免疫性甲狀腺疾病9例，關(guān)節(jié)炎2例，過敏性哮喘1例，過敏體質(zhì)2例。胸腺瘤組合并自身免疫性疾病患者4例(20.0%)，而在胸腺正常組該比例為52.7%，胸腺瘤組合并免疫性疾病比例低于胸腺正常組和胸腺增生組(Bonferroni校正P值<0.0167)。

2.5治療方案選擇(1)藥物治療：所有MG患者均給予抗膽堿酯酶抑制劑治療，3組患者抗膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合激素比例間比較存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)，胸腺增生組和胸腺瘤組聯(lián)合激素+免疫抑制劑(包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司等)治療比例均高于胸腺正常組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由于存在激素應(yīng)用禁忌證而采用抗膽堿酯酶抑制劑+免疫抑制劑者比例在3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(2)手術(shù)治療：胸腺增生組手術(shù)治療2例(12.5%)，術(shù)后病理證實均為胸腺組織增生；胸腺瘤組16例(80%)，術(shù)后病理證實為胸腺瘤A型1例，AB型2例，B1型2例，B2型2例，B2/B3混合型3例，B3型2例，另4例患者于外院手術(shù)，具體病理類型不詳。結(jié)果見表5。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，成人MG患者合并胸腺增生占17.6%，合并胸腺瘤占22.0%，以肢體無力為首發(fā)癥狀者在胸腺增生組和胸腺瘤組所占比例高于胸腺正常組；入院時Osserman分型和最重時Osserman各分型所占比例在3組間存在統(tǒng)計學(xué)差異；隨訪期間，胸腺增生組和胸腺瘤組分別有37.5%和50.0%患者出現(xiàn)受累肌肉范圍進(jìn)一步擴(kuò)大；胸腺增生組和胸腺瘤組治療藥物方案的選擇與胸腺正常組存在不同。上述臨床特征提示合并胸腺異常MG患者具有自身的臨床特點。

正常生理狀態(tài)下，胸腺的主要功能是參與T細(xì)胞的分化和建立自身免疫耐受。在胸腺皮質(zhì)部未成熟的CD4+/8+T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體與胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的主要組織相容性抗議復(fù)合物分子相互作用，通過陽性選擇和陰性選擇，使分化的T細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受能力[10]。部分MG患者合并胸腺結(jié)構(gòu)和功能異常，包括胸腺濾泡增生以及胸腺瘤等。胸腺瘤引起MG的可能機(jī)制為胸腺瘤導(dǎo)致T細(xì)胞在胸腺髓質(zhì)內(nèi)的陰性選擇障礙，從而產(chǎn)生會對自身肌樣細(xì)胞抗原發(fā)生免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，這些T細(xì)胞被釋放到外周血，從而對自身肌肉細(xì)胞抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)[11]。其主要病理特點為胸腺內(nèi)出現(xiàn)生發(fā)中心和新生血管的活躍增生，這些生發(fā)中心由大量B細(xì)胞聚集形成，而新生的高內(nèi)皮靜脈和淋巴內(nèi)皮血管則是B細(xì)胞進(jìn)入胸腺的通道，許多趨化因子參與了這一過程[12]。本研究結(jié)果顯示，近40%的MG患者合并胸腺異常，且合并胸腺增生MG患者合并其他自身免疫性疾病的比例高達(dá)62.5%。

表4 各組MG患者癥狀最重時Osserman分型分布情況〔n(%)〕

注：與胸腺正常組比較，aP<0.01

表5 各組MG患者藥物治療情況〔n(%)〕

既往研究表明合并胸腺異常MG患者臨床特征與胸腺正常者M(jìn)G存在不同。Li等[13]研究結(jié)果顯示合并胸腺瘤MG患者發(fā)生肌無力危象和球部癥狀的比例顯著增高。Wu等[14]研究表明，合并胸腺瘤MG患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無力危象的比例顯著高于無胸腺瘤MG患者。合并侵襲性胸腺瘤的MG患者預(yù)后較差，肌無力癥狀較難控制，合并其他免疫疾病的風(fēng)險較大[7，15]。本研究結(jié)果亦顯示，合并胸腺異常者病情進(jìn)展比例也較胸腺正常組高，病情最重時合并胸腺異常MG患者Osserman分型的Ⅱb和Ⅲ型比例也高于單純MG組，提示是否合并胸腺異常對于MG的進(jìn)展和分型均存在影響。

目前對于合并胸腺瘤MG患者進(jìn)行胸腺切除術(shù)的有效性已經(jīng)獲得肯定，但對于胸腺增生或無胸腺異常者是否可從中獲益還存疑問。Uzawa等[16]對胸腺增生MG患者胸腺切除治療2年的隨訪研究表明，全身型遲發(fā)性MG患者術(shù)后癥狀緩解發(fā)生比例較高，接受潑尼松治療的劑量下降，患者接受小劑量潑尼松(≤5 mg/d)保持最輕表現(xiàn)或改善的患者比例顯著增高，提示胸腺切除術(shù)對于全身型遲發(fā)性MG有益。Nazarbaghi等[17]研究表明，給予擴(kuò)大經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)，術(shù)后應(yīng)用溴吡斯的明和潑尼松治療可使合并胸腺增生MG獲得快速臨床改善。2016年Wolfe等[18]對無胸腺異常的18～65歲全身型MG行擴(kuò)大經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)加激素的3年隨訪研究表明，行胸腺切除術(shù)者臨床評分下降較單純口服潑尼松者更為顯著，潑尼松治療劑量以及需加用硫唑嘌呤、病情惡化重新住院者比例均顯著下降，提示胸腺切除術(shù)能夠改善非胸腺瘤MG的3年期臨床預(yù)后。本組資料中，胸腺瘤患者行手術(shù)治療比例較高，而胸腺增生MG和胸腺正常者行手術(shù)比例較低或無，提示國內(nèi)對于胸腺增生和胸腺正常MG患者進(jìn)行手術(shù)治療比較保守，推測可能與患者和家屬接受程度，胸腺切除術(shù)的臨床療效還不確切，圍手術(shù)期會誘發(fā)肌無力危象風(fēng)險較高等因素有關(guān)。

對于無MG病史的胸腺瘤患者進(jìn)行手術(shù)切除胸腺治療后是否會誘發(fā)MG，Yamada等[19]研究表明，術(shù)前AChR抗體陽性，胸腺瘤病理類型為B1/B2/B3型，采用不完全胸腺切除術(shù)的術(shù)式，均是術(shù)后發(fā)生MG的危險因素，因此建議無MG病史的胸腺瘤患者術(shù)前應(yīng)完善AChR抗體檢查，對于行不完全性胸腺切除術(shù)的患者圍手術(shù)期化療或放療可能會減少術(shù)后發(fā)生MG的風(fēng)險。

除傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素藥物外，近年來其他一些免疫抑制劑也逐漸用于MG的治療，應(yīng)用比較多的是硫唑嘌呤，其他還有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司等。合并胸腺異常MG患者往往臨床癥狀比較難控制，常規(guī)激素治療效果不佳，因此更傾向于選擇免疫抑制劑治療[7]。本研究結(jié)果顯示，胸腺異常組單純合并激素治療的比例低于胸腺正常組，推測可能與發(fā)現(xiàn)胸腺異常而準(zhǔn)備手術(shù)治療和病情控制不佳加用免疫抑制劑治療等因素有關(guān)，進(jìn)一步分析表明在胸腺異常組選擇手術(shù)和聯(lián)合激素+免疫抑制劑治療的比例較高，進(jìn)一步佐證了上述推測。

近年來隨著生物技術(shù)和基因技術(shù)的不斷發(fā)展，對于胸腺異常參與MG發(fā)病的機(jī)制有了更深入的理解。Zhang等[20]研究結(jié)果顯示MG臨床嚴(yán)重程度與濾泡性輔助CD4+T細(xì)胞相關(guān)因子的mRNA高表達(dá)有關(guān)。Geng等[21]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白-1 在合并胸腺瘤MG患者胸腺標(biāo)本和外周血液中表達(dá)減少，手術(shù)切除胸腺后TNIP1表達(dá)恢復(fù)，而有關(guān)TNF-α誘導(dǎo)蛋白3基因多態(tài)性的研究并沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[22]。基因研究表明，MG相關(guān)胸腺瘤T細(xì)胞免疫球蛋白簇和黏蛋白域蛋白質(zhì)-3(Tim-3)啟動子的574位點多態(tài)性、Tim-1啟動子區(qū)的1637A/G多態(tài)性等與可能與MG合并胸腺瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[23-24]。Tiftikcioglu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在合并胸腺增生組HLA-A*01、A*31、B*08和DRB1*14分布更廣泛，而DQB1*03頻率下降。上述研究對于進(jìn)一步明確胸腺異常在MG發(fā)病中作用提供了線索。

綜上所述，MG患者合并胸腺異常比例較高，合并胸腺異常者病情較重，癥狀控制相對較難，均提示合并胸腺異常MG患者具有自身的臨床特征，明確胸腺異常性質(zhì)對于判斷臨床預(yù)后和治療方案選擇均具有指導(dǎo)意義。由于本研究納入樣本較少，部分病例缺少相關(guān)病理學(xué)證據(jù)支持，有關(guān)合并胸腺異常MG的確切臨床特點及兩者關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

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