陸中華 周瑛 俞建華 倪玲 桂雪瓊 汪犀文 韓一平

惡性腫瘤和腦梗死是目前導(dǎo)致人類死亡和殘疾的兩大主要疾病，研究表明惡性腫瘤患者腦梗死發(fā)生率是一般人群的1.5倍[1]，其中20%～40%的惡性腫瘤患者無傳統(tǒng)的腦卒中危險因素，其腦梗死的發(fā)生可能與惡性腫瘤有關(guān)，被稱為惡性腫瘤相關(guān)腦梗死[2]。早在1865年Trousseau首次提出胃癌患者易形成靜脈血栓，之后將癌癥患者在其發(fā)病過程中因凝血和纖溶機制異常而出現(xiàn)的包括動脈血栓栓塞在內(nèi)的所有臨床表現(xiàn)統(tǒng)稱為Trousseau綜合征。近年來陸續(xù)有少量以急性腦梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)而發(fā)現(xiàn)潛在軀體惡性腫瘤的報道，該類患者僅占同期腦卒中患者的0.4%左右，且其中80%的患者在腦卒中復(fù)發(fā)后才診斷隱匿性軀體惡性腫瘤[3-4]。此類患者預(yù)后極差，平均生存時間58 d[3]，因此值得臨床重視。如何快速識別是否具有潛在軀體惡性腫瘤及避免漏診誤診，及早行腫瘤針對性治療改善全身高凝狀態(tài)避免腦梗死的再發(fā)，避免凝血功能紊亂導(dǎo)致的顱外其他動脈栓塞、無菌性血栓性心內(nèi)膜炎、彌漫性血管內(nèi)凝血、靜脈栓塞〔肺栓塞和(或)深靜脈血栓形成〕中一種或幾種同時發(fā)生，對改善腫瘤患者的生存時間和生存質(zhì)量具有重要意義。

1 對象和方法

1.1研究對象收集2007—2016年第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院和楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院或急診留觀的急性腦梗死患者，并從中篩選出住院期間證實患有軀體惡性腫瘤的患者34例。納入標準：(1)診斷急性腦梗死，即突然出現(xiàn)肢體乏力、麻木、構(gòu)音障礙等局灶性神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，在癥狀出現(xiàn)后的3 d內(nèi)經(jīng)頭顱CT排除腦出血、頭顱MRI平掃及彌散加權(quán)成像(DWI)證實顱內(nèi)可以解釋癥狀的新發(fā)病灶，21 d后再次行頭顱MRI平掃和DWI證實上述病灶符合腦梗死改變；(2)急性腦梗死的診斷標準參照美國心臟病學(xué)會最近修訂的腦梗死診斷標準[5]；(3)住院接受治療期間，經(jīng)臨床、實驗室、影像學(xué)和/或病理學(xué)檢查確診軀體惡性腫瘤；(4)符合隱匿性軀體惡性腫瘤定義：在腦卒中后查找病因過程中才得以診斷的軀體惡性腫瘤，在腦卒中之前未被診斷；(5)臨床資料完整；(6)MRA檢查未見責任動脈狹窄≥50%；(7)頭顱MRI病灶最大直徑大于15 mm。排除標準：(1)有房顫病史者；(2)既往診斷惡性腫瘤患者；(3)MRI診斷合并有腦轉(zhuǎn)移灶的患者；(4)存在MRI檢查禁忌證者；(5)非知情同意者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：包括患者年齡、性別、既往史(傳統(tǒng)腦卒中危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、煙酒嗜好、腦血管病史等)；腦梗死起病形式、復(fù)發(fā)病程、局灶性神經(jīng)功能缺損、有無昏迷；腫瘤類型、遠處轉(zhuǎn)移與否；實驗室檢查項目包括血常規(guī)、血液生化檢測、凝血功能及D-二聚體水平、心臟B超、心電圖等；是否溶栓取栓、抗凝抗血小板治療情況；腦梗死穩(wěn)定后是否針對腫瘤行手術(shù)、化療、放療治療；預(yù)后情況包括卒中復(fù)發(fā)、其他血栓栓塞事件。為減少因為癌癥進展對患者運動功能的影響，在腦梗死發(fā)病30 d，采用改良Rankin量表(mRS)評分評估患者的預(yù)后，mRS 0～2分為預(yù)后良好，3～5分預(yù)后不佳，6分為死亡。

1.2.2影像學(xué)：頭顱CT平掃、頭顱MRI T1WI、T2WI、T2-FLAIR和DWI序列、經(jīng)顱彩色多普勒超色、磁共振血管成像、頭頸部CT血管成像或全腦數(shù)字減影腦血管造影等臨床資料。記錄DWI上新發(fā)梗死灶分布形式。病灶分布形式分為單側(cè)前循環(huán)、后循環(huán)、雙側(cè)前循環(huán)、單側(cè)/雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)。前兩者屬于單支動脈供血區(qū)域，后兩者屬于多支動脈供血區(qū)域。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)形式表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般臨床特征34例患者中男29例，女5例，平均年齡(66.94±10.09)歲。28例(82.35%)具有腦卒中傳統(tǒng)危險因素，最常見的為高血壓20例(58.82%)、吸煙11例(32.35%)、糖尿病7例(20.59%)，其他為高脂血癥5例(14.71%)、飲酒4例、冠心病和既往腦卒中史各3例，無上述危險因素者6例(17.65%)。均為急性起病，以局灶神經(jīng)功能缺損為主要表現(xiàn)，偏癱21例，失語10例，其他表現(xiàn)包括偏身感覺障礙、眩暈、站立和步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、偏盲、四肢癱、肢體抽搐、頭痛、短暫意識喪失、吞咽困難、飲水嗆咳等。就診期間病情進展為昏迷者3例，急性心肌梗死1例，下肢腫脹并經(jīng)超聲診斷下肢深靜脈血栓1例。

2.2實驗室檢查外周血D-二聚體水平(正常參考范圍0.1～0.5 mg/L)為0.18～16 mg/L，中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為1.205(5.26)mg/L，24例(70.59%)患者升高。血漿纖維蛋白原(FIB，正常參考范圍2～4 g/L)水平為1.14～6.05 g/L，平均(3.17±1.48)g/L。國際標準化(凝血酶原時間)比值(INR，正常參考范圍0.8～1.2)為0.9～1.6，平均1.11±0.15。血漿白蛋白為21～45 g/L，平均(35±5.7)g/L，12例存在低蛋白血癥。膽固醇水平(正常參考范圍2.8～5.17 mmol/L)為2.31～6.37 mmol/L，平均(4.12±0.90)mmol/L。三酰甘油水平(正常范圍0.56～1.7 mmol/L)為0.45～4.4 mmol/L，平均(1.46±0.89)mmol/L。低密度脂蛋白水平(正常參考范圍2.07～3.12 mmol/L)為0.91～4.02 mmol/L，平均(2.24±0.81)mmol/L。輕度貧血16例，中度貧血2例。

2.3腦影像學(xué)檢查DWI序列顯示累及單支動脈供血區(qū)域的急性腦梗死20例，其中11例為單側(cè)前循環(huán)，9例為后循環(huán)；累及多支動脈供血區(qū)域的急性多發(fā)性腦梗死14例(41.18%)，其中8例為單側(cè)前/雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)，6例為雙側(cè)前循環(huán)。2例患者出現(xiàn)新鮮腦梗死伴出血。所有患者行T2WI、T2-FRAIR序列檢查發(fā)現(xiàn)18例(52.94%)患者存在陳舊無癥狀性腦梗死(silent cerebral infarction，SCI)，其中<50歲者未檢出SCI(0/2)，≥50歲且<60歲SCI檢出1例(1/5)，≥60歲且<70歲共檢出7例(7/12)，≥70歲者檢出10例(10/15)。根據(jù)TOAST分型標準[6]，本組病例均符合原因不明型腦梗死。

2.4腫瘤特點以肺癌11例最為多見，占32.35%，腎癌7例(20.59%)，其他為結(jié)直腸癌和胰腺癌各4例(11.76%)，膀胱癌和胃癌各2例，食管癌、下咽癌、膽囊癌、肝癌各1例。11例肺癌中腺癌7例、鱗癌2例，病理不明者2例(家屬拒絕病理檢查)。腎癌主要為透明細胞癌4例，其余3例病理不詳。診斷時已有遠處轉(zhuǎn)移者9例(26.47%)。

2.5治療及預(yù)后抗血小板治療者14例，抗凝+抗血小板治療者6例，溶栓+取栓者1例，其他治療者13例。發(fā)病30 d行mRS評分判斷預(yù)后，其中19例患者神經(jīng)功能預(yù)后良好(mRS 0～2分)，9例患者中重度殘疾(mRS 3～5分)，6例(17.65%)患者住院期間死亡(mRS 6分)，死亡原因分別為大面積腦梗死3例，急性心肌梗死1例，腸梗阻1例，胰腺癌晚期多臟器功能衰竭1例。神經(jīng)功能恢復(fù)良好的患者中，10例接受手術(shù)治療，2例接受化療，1例接受放療。5例(14.70%)患者出現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)，均復(fù)查MRI證實較前出現(xiàn)新發(fā)梗死灶，其中2例為肺癌化療治療后的3個月內(nèi)再發(fā)腦梗死，1例胰腺癌和1例腎癌患者均在腫瘤手術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)腦梗死再發(fā)，1例胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)腫瘤3個月并手術(shù)前行常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)SCI。

2.6影響預(yù)后因素分析預(yù)后良好組(mRS 0～2分)和預(yù)后不良組(mRS 3～6分)間血漿D-二聚體水平(P=0.000)、惡性腫瘤有無遠處轉(zhuǎn)移(P=0.025)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而傳統(tǒng)腦卒中危險因素(高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、飲酒、既往卒中史)、實驗室指標(如INR、FIB、白蛋白、血紅蛋白、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白)、有無接受抗凝抗血小板治療以及腦梗死分型間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表1。

3 討論

惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生除與傳統(tǒng)的腦卒中危險因素有關(guān)外，惡性腫瘤特有的致病機制亦可影響腦卒中的發(fā)生，如通過瘤性栓塞、直接壓迫頭頸部動脈血管壁導(dǎo)致缺血性卒中[7]，惡性腫瘤引起的血液高凝狀態(tài)、放射治療及化學(xué)療法和激素剝奪治療引起的相關(guān)性腦卒中等[8]。根據(jù)TOAST分型標準[6]，惡性腫瘤患者缺血性腦卒中的病因構(gòu)成可分為原因不明型(約50%)、心源性(約20%)、大動脈粥樣硬化性(約15%)、腦小血管病(約10%)、其他少見原因(約5%)[9]。本組病例有傳統(tǒng)腦卒中危險因素者多達28例(82.35%)，根據(jù)TOAST分型均為原因不明型，故臨床上遇到缺血性卒中患者，即使有傳統(tǒng)腦卒中危險因素，仍需根據(jù)腦梗死病灶分布形式、血D-二聚體水平、MR血管成像等，及早識別出以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的潛在隱匿性軀體惡性腫瘤患者顯得至關(guān)重要。

表1 34例患者30 d神經(jīng)功能預(yù)后影響因素分析

注：mRS：改良Rankin量表；SCI：無癥狀性腦梗死；INR：國際標準比值；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)形式表示

本組患者均呈急性起病，以局灶神經(jīng)功能缺損為主要表現(xiàn)，符合急性腦梗死臨床表現(xiàn)，其中3例患者進展為昏迷，1例為溶栓治療后出現(xiàn)昏迷，出院時雖意識轉(zhuǎn)清，但1個月后腦梗死復(fù)發(fā)，余2例均為腦梗死復(fù)發(fā)病程中病情進展為昏迷。

本組病例影像學(xué)上具有MRI累及多個動脈供血區(qū)的多個病灶和不同階段(早期、亞急性期、慢性期)的腦梗灶兩大特點，首先影像學(xué)上DWI表現(xiàn)有≥2個供血區(qū)域病變共14例(41.18%)，其次19例(55.88%)患者在T2WI、T2-FRAIR序列發(fā)現(xiàn)有陳舊的SCI依據(jù)，考慮為亞急性期、慢性期病變。Schwarzbach等[10]通過對32例惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，患者平均D-二聚體水平為(15.39±10.84)μg/mL，在MRI上表現(xiàn)有≥2個供血區(qū)域病變占84.4%，表現(xiàn)為散射性(微小)梗死灶占78.1%，發(fā)現(xiàn)有陳舊性SCI病灶占50.0%。林福禧等[11]對年齡為26～85歲的879名健康體檢者行MRI檢查發(fā)現(xiàn)，SCI檢出率40歲以下為3%，40～50歲為9%，51～60歲為27%，61歲以上為67%，年齡每增加10歲，SCI發(fā)病危險增加1.5～2.0倍。本研究結(jié)果顯示，共18例(52.94%)患者存在陳舊SCI，其中<50歲者未檢出SCI(0/2)，≥50歲且<60歲SCI檢出1例(1/5)，≥60歲且<70歲共檢出7例(7/12)，≥70歲者檢出10例(10/15)。本組惡性腫瘤患者SCI檢查率與國內(nèi)健康人群SCI檢查率結(jié)果相似，提示惡性腫瘤并未增加SCI發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，24例患者出現(xiàn)外周血D-二聚體水平升高，其D-二聚體水平中位數(shù)為1.205 μg/mL，提示存在凝血活化和血栓形成。這與Lee等[12]研究結(jié)果相符。Seok等[13]研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者D-二聚體水平與多普勒超聲檢測到頸動脈區(qū)血栓信號大小呈正相關(guān)，進一步直觀提示血液凝固性升高導(dǎo)致的血管內(nèi)微小血栓形成可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性腦梗死的發(fā)生。本組病例多存在D-二聚體水平明顯升高，MRI多表現(xiàn)為多動脈供血區(qū)域的腦梗死病灶為特點，心臟超聲檢查未見瓣膜附壁血栓，考慮發(fā)病機制為高凝狀態(tài)引起的微小栓塞或局部小血管血栓形成可能大。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，30 d內(nèi)住院死亡率為17.65%(6/34)，6例患者死亡原因分別為大面積腦梗死3例，急性心肌梗死1例，腸梗阻1例，胰腺癌晚期多臟器功能衰竭1例。Kneihsl等[14]研究比較了合并有惡性腫瘤與不合并惡性腫瘤的不明原因腦卒中患者的預(yù)后提示，惡性腫瘤合并腦梗死組與單純不明原因型腦梗死組住院死亡率分別為21.9%和6.2 %(P=0.001)，多因素分析顯示，入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分(OR=1.10，95%CI：1.10～1.20)和C-反應(yīng)蛋白水平(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02)與院內(nèi)死亡顯著相關(guān)。Zhang等[15]研究亦提示，腫瘤合并腦梗死組患者在住院期間死亡較單純腦梗死組更多，死亡原因腦卒中占30%，其他為肺炎、心肌梗死和癌癥。本研究發(fā)現(xiàn)，高血漿D-二聚體水平與惡性腫瘤有遠處轉(zhuǎn)移是患者30 d神經(jīng)功能預(yù)后差的相關(guān)危險因素，且根據(jù)TOAST分型，在排除了其他病因的基礎(chǔ)上，提示惡性腫瘤引起的高凝狀態(tài)是惡性腫瘤患者腦梗死預(yù)后差的相關(guān)危險因素。因此，除考慮腦卒中傳統(tǒng)危險因素控制(如戒煙酒以及控制血壓、血糖、冠心病、高脂血癥)外，積極抗腫瘤治療減輕腫瘤負荷，改善癌癥引起的高凝狀態(tài)，是預(yù)防腫瘤相關(guān)腦梗死發(fā)生和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，但目前國內(nèi)外尚無大樣本研究，其確切結(jié)論仍需進一步研究支持。

隨著老齡化社會的發(fā)展，腦卒中和惡性腫瘤的發(fā)病率均明顯升高，較多惡性腫瘤患者同時合并有傳統(tǒng)腦卒中危險因素，因此有傳統(tǒng)卒中危險因素的急性多發(fā)腦梗患者不能除外合并惡性腫瘤的可能。雖以急性腦梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)而發(fā)現(xiàn)潛在軀體惡性腫瘤的患者僅占同期腦卒中患者的0.4%左右[3-4]，但當臨床上遇到具有血漿D-二聚體升高、低蛋白血癥及貧血的急性多動脈供血區(qū)域腦梗死且缺乏傳統(tǒng)卒中危險因素的患者時，需考慮存在潛在軀體惡性腫瘤的可能，應(yīng)積極行相關(guān)檢查尋找潛在惡性腫瘤。由于本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，且受病情危重等條件所限，盡管對患者行經(jīng)胸心臟超聲檢查，但均未能完善經(jīng)食道超聲和主動脈弓的檢查，不能完全除外傳統(tǒng)心源性卒中病因或主動脈弓來源栓塞。因此，有關(guān)以急性腦梗死為臨床表現(xiàn)的隱匿性軀體惡性腫瘤的確切特點及兩者的關(guān)系需進一步研究。

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