遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)3型2家系臨床特征分析

范紅珍 姚文濤 王建華 王賀波○☆

脊髓小腦共濟失調(diào) （spinocerebellar ataxias,SCA）是一類成年發(fā)病的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，共濟失調(diào)為其共同特點[1-2]，目前已發(fā)現(xiàn)約至少40種亞型[3]，不同的國家、地區(qū)和種族間，發(fā)病率及亞型分布均存在差異。我國以SCA3最為常見[4]。本病具有明顯的臨床異質(zhì)性，造成臨床診斷困難[5]。本文對擬診為SCA3的2個家系患者臨床特征及基因突變情況進行分析總結，并對相關文獻進行復習，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識，減少誤診。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集 2013-2016年于河北省人民醫(yī)院經(jīng)基因檢測確診為SAC3的患者，經(jīng)我院倫理委員會批準，患者和家屬知情同意后，對其進行家系調(diào)查，并對其部分家族成員進行篩查，收集患者及其部分家族成員的臨床資料。對家族成員中有類似癥狀但未行基因檢測者，參考Harding標準[6]進行臨床診斷。入組標準：①成年起病，緩慢加重；②以進行性加重的共濟失調(diào)為突出表現(xiàn)，伴或不伴有眼震、構音障礙、吞咽困難、椎體外系或錐體束征；③符合常染色體顯性遺傳特點；④家族成員中，至少有1例經(jīng)基因檢測確診為SCA3的患者。排除標準：排除中毒、酒精或藥物濫用、小腦腫瘤、腦血管病、自身免疫性疾病、炎癥等可能引起小腦共濟失調(diào)的其他疾病。

本研究共發(fā)現(xiàn)來自2家系（J家系及W家系）SCA3患者14例，癥狀前患者1例。其中4例患者經(jīng)基因檢測確診為SCA3，10例為臨床診斷，1例癥狀前患者尚未發(fā)病，但經(jīng)基因檢測證實存在致病基因。

1.2研究方法收集2家系中所有患者的臨床資料，已故患者的臨床資料通過家屬敘述獲得，對2個家系中現(xiàn)存的6例患者及1例癥狀前患者進行詳細的體格檢查，收集臨床資料，對其進行分析、總結。

2 結果

2個家系共14例患者，男8例，女6例，均成年發(fā)?。ìF(xiàn)存6例，其余8例患者多因病情進展，臥床數(shù)年后死亡），1例癥狀前患者，其家系譜基本符合常染色體顯性遺傳的特征（見圖1），其臨床特征見表1，磁共振圖像見圖2。

表1 2個家系中現(xiàn)存患者的臨床表征

圖1 2個家系遺傳圖譜

3 討論

SCA是最常見的遺傳性小腦性共濟失調(diào)類型，屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率約為0.3～4/100 000[7-8]。目前該病已發(fā)現(xiàn)至少40種亞型，各亞型分布存在地區(qū)和種族差異，我國以SCA3最為常見。SCA3也稱為Machado-Joseph?。∕JD），屬于一種常染色體顯性遺傳病，多成年起病，進展緩慢。

SCA3具有明顯的臨床異質(zhì)性，同一家系的患者，其臨床表現(xiàn)也可能不同：共濟失調(diào)為其共同特點，其他較常見的癥狀包括肌張力障礙、眼瞼萎縮、眼外肌麻痹、構音障礙、吞咽困難、不同程度的錐體系及椎體外系癥狀等，部分患者可伴有認知功能障礙、嗅覺障礙、聽力障礙等[4,9-10]。造成患者臨床異質(zhì)性的原因尚不清楚，可能與CAG重復數(shù)、上下游基因的多態(tài)性、病程長短、環(huán)境因素等相關[11]。本研究中，兩家系患者均以共濟失調(diào)行走不穩(wěn)為突出表現(xiàn)，與文獻報導中[12]步態(tài)異常為SCA最突出的表現(xiàn)相一致。J家系患者除行走不穩(wěn)、言語含糊外，頭暈、吞咽困難、飲水嗆咳癥狀較突出，而W家系僅W 12有頭暈及偶爾出現(xiàn)的輕微吞咽困難，余患者均未訴頭暈；肌肉痙攣性疼痛也是該病較常見的癥狀，MARCONDES等[13]在50例患者中發(fā)現(xiàn)41例存在肌肉興奮性異常，發(fā)病率高達82%。一項來自古巴的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)在非小腦性癥狀中，肌肉痙攣性疼痛所占的比例最大，約占82%[14]。此兩家系中，W12以雙下肢肌肉痙攣性疼痛起病，疾病早期無其他伴隨癥狀，隨著病情進展，1年后才逐漸出現(xiàn)共濟失調(diào)、構音障礙等表現(xiàn)，其基因檢測結果符合SCA3的診斷。對于單純表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛的患者，也應考慮SCA3的可能[11]，減少漏診。

圖2 頭顱MRIFLAIR圖像 圖 A-B：J家族先證者（J13）2007年頭顱MRI，顯示小腦半球和蚓部腦溝增寬，腦干周圍腦池擴大，大腦各腦葉皮層無萎縮；圖C-D：J13 2013年復查頭顱MRI顯示:小腦萎縮較前稍有加重；E-F：W家族先證者（W 15）頭顱MRI：未見明顯腦干、小腦萎縮；G-H：W 家族先證者姐姐（W12）頭顱MRI：腦干、小腦明顯萎縮，腦溝、腦池增寬

影像學：SCA3患者頭顱CT或磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)不同程度的第四腦室擴張，還可能發(fā)現(xiàn)小腦半球、小腦蚓部、腦橋、基底節(jié)區(qū)等處的萎縮[15-17]。本研究中，J13及W12頭顱MRI檢查，均發(fā)現(xiàn)不同程度的腦干、小腦萎縮癥狀，支持SCA3的診斷。W15有共濟失調(diào)的癥狀，經(jīng)基因檢測確診為SCA3，但頭顱MRI檢測卻未見明顯異常。分析可能的原因，W15發(fā)病僅3年，W12和J13的病程分別為6年和10年，且從J13的影像學結果可以看出，其小腦萎縮程度隨年齡增長呈逐漸加重趨勢，故考慮患者的影像學表現(xiàn)可能與病程長短或疾病的嚴重程度有關，屬于臨床異質(zhì)性的一種體現(xiàn)。臨床上對于有共濟失調(diào)的典型癥狀、有陽性家族史的患者，影像學檢測結果陰性，也不能排除該病的診斷。

基因檢測：SCA3屬于一種多聚谷氨酰胺病[18]，呈常染色體顯性遺傳，致病基因為ATXN3基因，位于 14號染色體長臂 （14q24.3-32）。正常人ATXN3基因（CAG）重復數(shù)目為12～44次，當 CAG重復數(shù)目為61～87次，診斷為SCA3陽性[1,19]。有調(diào)查證實，中國漢族人群中正常人CAG重復數(shù)目為13～49次，最常見的是14次，當其超過50次時即考慮為異常擴增[7,20]，即配對的兩條染色體上，只要一條存在CAG重復數(shù)大于50，即可確診本病。SCA3具有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象[21-22]，下一代CAG重復數(shù)目逐漸增大，CAG重復次數(shù)越多，發(fā)病年齡越早，病情也往往越嚴重[23-25]。本研究中，J21發(fā)病年齡為30歲，較同家系中第Ⅲ代患者發(fā)病年齡均小，符合該病遺傳早現(xiàn)的特性。SCA3呈常染色體顯性遺傳，除J家系第Ⅰ代雙親無發(fā)病者，余均符合常染色體顯性遺傳特性。SCA3的發(fā)病源于致病基因的異常擴增[26]，故排除J家系第Ⅱ代基因突變致病的可能；因該病遺傳早現(xiàn)，推測J家系第Ⅰ代雙親CAG基因異常擴增倍數(shù)未達到發(fā)病的臨界值，或因該病成年隱性起病的特性，患者在表現(xiàn)出相應癥狀前去世，也可能患者已發(fā)病，但因癥狀不明顯被忽視。

治療方面，該病無特異的治療方法，多為對癥治療，加強對患者的護理及康復訓練，可提高患者的生存質(zhì)量[27]。通過產(chǎn)前咨詢、產(chǎn)前基因診斷，減少患兒出生是減少該病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。通過miRNA對患者進行基因調(diào)節(jié)[7]，可能為該病的治療帶來突破。

本文從兩個SCA3家系患者的臨床表現(xiàn)、影像學特點及遺傳特性等方面出發(fā)，對SCA3進行了詳細描述。該病具有異質(zhì)性，給臨床診斷帶來困難，根據(jù)患者陽性家族史、成年緩慢起病、以共濟失調(diào)為主的典型表現(xiàn)，并排除引起小腦性共濟失調(diào)的其他疾病后，可臨床診斷SCA，基因檢測可確診SCA3；對于癥狀不典型的患者，如單純表現(xiàn)出肌肉痙攣性疼痛而無共濟失調(diào)者，當其有陽性家族史，也應考慮SCA3的可能；對于有典型臨床癥狀、有陽性家族史者，影像學無明顯陽性發(fā)現(xiàn)時，也不能排除該病的診斷。SCA3發(fā)病率較低，希望通過本文的描述為該病的進一步研究提供臨床資料，并借此增加臨床醫(yī)師對該病的認識，為該病診治提供幫助。

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