西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療終末期腎臟病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效分析

田媚

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科,重慶 402360)

近年來醫(yī)療科技不斷發(fā)展進(jìn)步，終末期腎病采用腎替代療法治療不斷被普及，血液透析及腹膜透析患者的生活質(zhì)量得到了不斷提高，生存期不斷延長，但是并發(fā)癥也伴隨患者的治療過程。其中骨代謝紊亂與礦物質(zhì)丟失是終末期腎病患者的重要并發(fā)癥之一[1]。具體的生理病理學(xué)改變?yōu)榱姿猁}代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(甲旁亢)與透析患者死亡危險性增加，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)降低該類患者的血磷水平、改善甲旁亢是改善患者生存質(zhì)量的重要手段[2-4]。如果能進(jìn)行合理的臨床干預(yù)，則可有效緩解患者體內(nèi)的代謝紊亂情況，從而改善各類臨床癥狀[5]。本研究觀察運用常用的臨床干預(yù)方法后終末期腎病繼發(fā)甲旁亢患者血磷、血鈣及全段甲狀旁腺激素(iPTH)代謝情況，以探討不同的臨床干預(yù)手段的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院2013年1月至2016年5月確診為終末期腎臟病繼發(fā)性甲旁亢患者150例，患者透析時間為(56.6±12.5)個月，年齡為(62.4±10.9)歲，其中男性74例，女性76例，納入研究患者的原發(fā)病為慢性腎小球腎炎62例，糖尿病腎病48例，狼瘡性腎炎20例，高血壓腎病10例，乙肝相關(guān)腎炎5例，慢性移植腎病3例，梗阻性腎病2例。所納入研究患者的臨床診斷均達(dá)到了終末期腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并均進(jìn)行血液凈化治療，其中腹膜透析患者107例，血液透析患者共43例。其中有28例患者在治療前經(jīng)彩超、ECT檢查證實為甲狀旁腺增生伴結(jié)節(jié)形成，直徑在10 mm以上，其中2例在分組用藥治療前采取了甲狀旁腺切除術(shù)，并出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。將以上患者區(qū)組隨機(jī)化分為三組。分別采用骨化三醇沖擊治療、西那卡塞治療、西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療。組間的疾病類型及患者基線水平、一般資料等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①iPTH大于300 pg·mL-1，達(dá)到終末期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病情穩(wěn)定，接受常規(guī)透析治療≥3 個月。本研究所有患者均在入組前簽署知情同意書，且研究通過重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①疑似或確診的惡性腫瘤；②嚴(yán)重心腦血管疾??；③嚴(yán)重肝臟、膽道疾??；④吞咽困難；⑤胃腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎、活動性消化性潰瘍、腸狹窄、克羅恩病。

1.4研究方法終末期腎臟病受試者給予基礎(chǔ)治療，包括控制飲食、控制基礎(chǔ)疾病等藥物治療，所有患者均配合低蛋白、低磷飲食。其中骨化三醇沖擊治療組根據(jù)甲狀旁腺素水平調(diào)整用藥劑量：iPTH 300～500 pg·mL-1時，每次口服1～2 微克/次，2次/周，iPTH 500～1 000 pg·mL-1，每次口服2～4 微克/次，2次/周，iPTH>1 000 pg·mL-1，每次口服4～6 微克/次，2次/周；西那卡塞治療組采用鹽酸西那卡塞片口服，初始劑量為 25 mg·d-1，整片吞服；隨后每2～4 周調(diào)整 1 次劑量，根據(jù)患者耐受情況最大劑量 75 mg·d-1。西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇組在西那卡塞治療組基礎(chǔ)上口服骨化三醇膠丸，初始計量為 0.25 μg·d-1，每2～4 周調(diào)整 1 次劑量，最大劑量0.5 μg·d-1。所有患者在采用低鈣透析液( 1.25 mmol·L-1) 治療，總療程6 個月。使用PCR 儀(美國AB17300 羅氏Z480) TaqMan RNA 試劑盒，采用逆轉(zhuǎn)錄實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)的方法對甲狀腺素表達(dá)量進(jìn)行檢測。血鈣采用西門子2400偶氮砷Ⅲ法檢測，血磷采用西門子2400直接紫外法。iPTH應(yīng)用西門子XP化學(xué)發(fā)光法檢測。

1.5研究觀察指標(biāo)分別觀察三組患者iPTH及血鈣與血磷水平，觀察三種不同干預(yù)方法的治療效果。iPTH清除率=(治療前-治療后表達(dá)水平)/治療前表達(dá)水平×100%。

2 結(jié)果

2.1甲狀旁腺素的表達(dá)量與臨床病例特征之間的相關(guān)性血液透析前患者外周血甲狀旁腺素的表達(dá)量為0.476，95%CI為0.393～0.579。表達(dá)量低于平均值的有75例，高于平均值的有75例，甲狀旁腺素表達(dá)量(與正常對照組的甲狀旁腺表達(dá)量的比值)在年齡、性別方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 繼發(fā)性甲旁亢150例甲狀旁腺素的表達(dá)量與病例特征的相關(guān)性

2.2治療前及治療6個月后三組患者的iPTH及血清鈣磷清除效果經(jīng)正態(tài)性檢驗，iPTH水平不服從正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述其分布情況，采用Wilcoxon秩和檢驗比較治療前后組內(nèi)差異，采用Kruskal-Wallis H檢驗分別比較治療前和治療后組間差異，結(jié)果顯示如下：治療6個月結(jié)束后西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療組、西那卡塞治療組、骨化三醇沖擊治療組的iPTH水平與治療前比較明顯下降。全段甲狀腺激素清除率服從正態(tài)分布，采用單因素方差分析比較組間差異，采用LSD法進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果顯示西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療組iPTH水平低于西那卡塞治療組，西那卡塞治療組低于骨化三醇沖擊組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3治療前及治療6個月后三組患者的血鈣與血磷水平比較治療前后血鈣和血磷水平均服從正態(tài)分布，采用配對t檢驗比較組內(nèi)治療前后差異，結(jié)果顯示治療6個月結(jié)束后骨化三醇沖擊組血鈣、血磷水平與治療前相比均明顯升高(P<0.05)；而西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇組、西那卡塞治療組的血清磷與治療前比較明顯下降(P<0.05)；治療后6個月西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇血鈣水平未見明顯變化(P>0.05)，西那卡塞治療組的血鈣水平與治療前相比下降(P<0.05)，三組血鈣、血磷治療后經(jīng)單方差分析檢驗，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=15.067，P<0.001；F=10.203，P<0.001)，見表3。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分達(dá)到終末期腎病的患者的鈣磷未得到良好控制，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，容易繼發(fā)甲旁亢。機(jī)體的鈣敏感受體可有效調(diào)節(jié)甲狀旁腺素基因及細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)錄，同時也是甲狀旁腺細(xì)胞表面調(diào)控甲狀旁腺素分泌的重要受體，因此如何提高該受體的感應(yīng)效率是治療終末期腎病繼發(fā)甲旁亢的重要手段[6-8]。

表2 治療前及治療6個月后三組繼發(fā)性甲旁亢患者的iPTH水平及清除效果

注：與西那卡塞組比較，aP<0.05；與骨化三醇沖擊組比較，bP<0.01

表3 治療前及治療6個月后三組繼發(fā)性甲旁亢患者的血鈣與血磷水平分析

注：與西那卡塞治療組比較，aP<0.01；與骨化三醇沖擊組比較，bP<0.01

骨化三醇作為選擇性的維生素D受體激動劑，不僅可降低甲狀旁腺相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，還可以作用于甲狀旁腺，減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，抑制甲狀旁腺激素的分泌與合成，反饋性抑制甲狀旁腺激素的生成，同時可提高血鈣的水平，促進(jìn)腸道對鈣離子的吸收[9-13]。西那卡塞具有較高的生物活性，作為一種擬鈣劑，可增強(qiáng)鈣離子與活性維生素D對甲狀旁腺分泌的抑制作用，上調(diào)鈣敏感受體及維生素D的表達(dá)水平，調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞的增殖周期，抑制甲狀旁腺分泌，降低甲狀旁腺腺體的體積。以上兩種藥物的聯(lián)合使用可在降低甲狀旁腺激素的基礎(chǔ)上，降低低鈣血癥的發(fā)生率[14-18]。

本研究觀察3種臨床上常用的治療終末期腎病繼發(fā)甲旁亢的方法，結(jié)果顯示，在治療6個月之后骨化三醇沖擊治療組血鈣、血磷與治療前比較明顯升高，而iPTH明顯下降；西那卡塞治療組與西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療組血清磷水平、iPTH與治療前比較明顯下降，且西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療組血鈣水平未見明顯影響，而單純西那卡塞治療組的血鈣水平較治療前比明顯下降。西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療對終末期腎病繼發(fā)甲旁亢患者的血磷均具有較好的控制作用，并可良好的調(diào)節(jié)iPTH，且不影響血鈣的水平，不易出現(xiàn)低鈣血癥。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療能有效降低終末期腎病繼發(fā)甲旁亢患者血磷及甲狀旁腺素，可以良好控制血鈣水平，不易出現(xiàn)低鈣血癥，降低骨饑餓綜合征的發(fā)生，療效顯著。但是如何停藥、停藥后的后續(xù)控制問題目前還未能達(dá)成統(tǒng)一的治療方案，在接下來的工作中我們將對藥物的長期臨床療效及安全性進(jìn)行進(jìn)一步觀察及研究。

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