急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓后早期抗栓治療安全性和有效性的薈萃分析

李欣，佟旭，2，李晶晶，裴洪菲，王擁軍，王伊龍2，，鄭華光，于萍，曹亦賓

2016全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，卒中仍為中國(guó)疾病死因之首[1]。目前，靜脈注射阿替普酶溶栓是治療急性缺血性卒中唯一有效方法，對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)經(jīng)評(píng)估符合溶栓指征的急性缺血性卒中患者應(yīng)盡早給予靜脈阿替普酶溶栓治療（Ⅰ級(jí)推薦，A或B級(jí)證據(jù)）[2-3]。盡管如此，仍有部分患者經(jīng)溶栓治療后仍得不到良好預(yù)后，究其原因可能為出血、再灌注損傷及血管再閉塞等并發(fā)癥所致。其中，溶栓后續(xù)積極給予抗栓治療，是維持溶栓治療及預(yù)防血管再閉塞的有效措施，亦為目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。阿替普酶的半衰期是4～5 min，但目前指南推薦溶栓24 h后再給予抗栓治療[4-5]。阿替普酶溶栓后血管再通率為30%～52%，部分再通率為50%～92%[6]。靜脈溶栓后可能出現(xiàn)血管再閉塞和新鮮血栓形成，在適當(dāng)時(shí)機(jī)選擇抗栓治療以阻止血栓形成和動(dòng)脈再閉塞，可能有利于患者功能恢復(fù)[7]。因此有研究者提出早期抗栓治療，即溶栓后24 h內(nèi)選擇性給予抗栓藥物治療，以便維持溶栓效果，使患者遠(yuǎn)期獲益。早期抗栓治療的安全性及有效性仍有待探索。本研究通過(guò)循證醫(yī)學(xué)方法，通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓后早期抗栓治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：國(guó)際上公開(kāi)發(fā)表的SCI文章、關(guān)于比較阿替普酶溶栓后早期抗栓（24 h內(nèi)）與標(biāo)準(zhǔn)抗栓（24 h后）治療急性缺血性卒中療效的隨機(jī)對(duì)照、匹配對(duì)照和非隨機(jī)對(duì)照研究。

研究對(duì)象：符合靜脈注射阿替普酶溶栓適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者。

研究分組：根據(jù)溶栓后24 h內(nèi)是否給予抗血小板和（或）抗凝藥物（包括：阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、依替巴肽、普通肝素、低分子肝素、阿加曲班等），將患者分為早期抗栓組和標(biāo)準(zhǔn)抗栓組。早期抗栓是指溶栓同時(shí)或溶栓后24 h內(nèi)給予上述一種或多種抗栓藥物，標(biāo)準(zhǔn)抗栓組是指按照目前指南推薦在溶栓結(jié)束24 h后給予抗栓治療。所有患者均采用阿替普酶靜脈溶栓。

結(jié)局指標(biāo)：提供結(jié)局指標(biāo)的陽(yáng)性事件例數(shù)和陰性事件例數(shù)；提供下列至少1個(gè)結(jié)局指標(biāo)：①溶栓后7 d內(nèi)發(fā)生的癥狀性腦出血：經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)的腦出血，且與患者臨床癥狀惡化有時(shí)間相關(guān)性，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分增加4分或以上；②溶栓后90 d內(nèi)的死亡結(jié)局；③溶栓后90 d的良好預(yù)后結(jié)局：改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分≤1或2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②未能提供陽(yáng)性事件和陰性事件的例數(shù)，聯(lián)系原文的作者也無(wú)法獲得有用數(shù)據(jù)者。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library（截至2017年第10期）、EMbase和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，查找關(guān)于阿替普酶靜脈溶栓后早期抗栓（24 h內(nèi)）與標(biāo)準(zhǔn)抗栓（溶栓24 h后）治療急性缺血性卒中療效對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、匹配對(duì)照和非隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2017年10月。檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，檢索詞包括：ischemic stroke、cerebral infarction、intravenous thrombolysis、thrombolytic therapy、recombinant tissue plasminogen activator、tPA、Alteplase、antiplatelet、anticoagulation、Aspirin、Clopidogrel、Tirofiban、Eptifibatide、unfractionated heparin、low molecular weight heparin、Argatroban。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取資料。如遇分歧意見(jiàn)，則進(jìn)行討論解決，或由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取相應(yīng)研究資料，提取其內(nèi)容主要包括以下方面：①收納研究的基本信息，其包括研究題目、第一作者、發(fā)表的雜志及年份；②患者的基本情況，包括樣本量、性別、年齡、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分；③結(jié)局指標(biāo)的陽(yáng)性事件和陰性事件例數(shù)；④研究設(shè)計(jì)類型（隨機(jī)對(duì)照/匹配對(duì)照/非隨機(jī)對(duì)照）。1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata 14.0軟件進(jìn)行薈萃分析。采用卡方檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則首先繪制Galbraith星狀圖分析其異質(zhì)性來(lái)源，剔除存在顯著臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究，然后采用固定效應(yīng)模型再次進(jìn)行薈萃分析。計(jì)算各因素比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。最后，繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究的基本特征 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)4906篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11項(xiàng)研究，其中包括4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[8-11]、2項(xiàng)匹配對(duì)照[12-13]和5項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究[2，7，14-16]，共計(jì)2082例患者，早期抗栓組有1219例（占58.5%），標(biāo)準(zhǔn)抗栓組有863例（占41.5%）。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，更多納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 癥狀性腦出血 共10項(xiàng)研究（n=2000例）報(bào)告了溶栓后癥狀性腦出血的情況。卡方檢驗(yàn)顯示各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P=0.19，I2=27.8%），所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示：溶栓后接受早期抗栓與標(biāo)準(zhǔn)抗栓的卒中患者7 d內(nèi)發(fā)生癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異（OR 1.08，95%CI 0.63～1.86，P=0.78）（圖2）。

2.2.2 90 d死亡 共10項(xiàng)研究（n=1815例）報(bào)告了溶栓后患者90 d內(nèi)的死亡結(jié)局。卡方檢驗(yàn)顯示各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P=0.51，I2=0.0%），所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示兩組患者溶栓后90 d內(nèi)發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異（OR 1.13，95%CI 0.81～1.57，P=0.48）（圖2）。

表1 納入研究的基本特征

2.2.3 90 d良好預(yù)后 共11項(xiàng)研究（n=2069例）報(bào)告了患者溶栓后90 d的良好預(yù)后結(jié)局。卡方檢驗(yàn)顯示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P=0.04，I2=52.6%），進(jìn)一步繪制Galbraith星狀圖分析發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)研究與其他研究的結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，將其剔除后剩下的10項(xiàng)研究（n=1975例）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)抗栓相比，溶栓后接受早期抗栓治療的患者在90 d時(shí)良好預(yù)后的比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 1.41，95%CI 1.15～1.73，P＜0.01）（圖2）。

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)每個(gè)結(jié)局所納入的研究進(jìn)行了漏斗圖分析，漏斗圖均未見(jiàn)明顯不對(duì)稱，說(shuō)明本次薈萃分析存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D3）。

3 討論

本研究通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者，溶栓后續(xù)早期抗栓治療與標(biāo)準(zhǔn)抗栓相比，并未提高癥狀性腦出血及死亡的發(fā)生率，且90 d預(yù)后良好的比例增高。

有研究報(bào)道，溶栓后患者血管再閉塞發(fā)生率為34%，且溶栓24 h內(nèi)再閉塞率為70%[17-18]。其原因可能為溶栓后部分再通的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，局部栓子尚未完全清除，甚至由于溶栓藥物本身導(dǎo)致體內(nèi)纖溶系統(tǒng)失衡造成血小板活化聚集。另有部分研究顯示，血栓形成時(shí)纖維蛋白血栓結(jié)合了大量凝血酶，一旦血栓溶解就會(huì)引起反饋性激活，凝血酶大量被釋放，從而出現(xiàn)血栓溶解后的高凝血狀態(tài)，進(jìn)一步導(dǎo)致血栓再形成，引起血管再閉塞。據(jù)此，部分研究者建議在溶栓后采取早期抗栓治療[19]。

為防止溶栓后血管再閉塞，國(guó)外相關(guān)學(xué)者針對(duì)急性缺血性卒中藥物治療在流行病學(xué)、病因及治療上進(jìn)行分步、逐層研究試驗(yàn)，以期尋找適合、恰當(dāng)?shù)闹委煼椒?，并提出早期抗凝治療。有研究顯示，早期抗凝治療后可有效改善患者90 d預(yù)后，從而使患者獲益[5，20]。但有些試驗(yàn)研究亦顯示不理想結(jié)果。如阿司匹林早期治療阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者（Antiplatelet therapy in combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）試驗(yàn)，該研究被提前終止，因其溶栓后給予阿司匹林300 mg組不能改善患者預(yù)后反而增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[21]。分析其原因可能為對(duì)有溶栓適應(yīng)證的患者未進(jìn)一步篩選，導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血并發(fā)癥增高，掩蓋了阿替普酶溶栓后早期應(yīng)用阿司匹林所帶來(lái)的獲益。因此，臨床試驗(yàn)和研究并不建議對(duì)存在溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)因素（溶栓前NIHSS評(píng)分較高、大面積梗死、CT顯示早期缺血性改變、血管再通延遲、心源性栓塞、多發(fā)微出血、高血糖、已給予抗栓藥物的預(yù)處理等）的患者采取早期抗栓治療[22]。

圖2 靜脈溶栓后早期抗栓與標(biāo)準(zhǔn)抗栓的安全性和有效性的薈萃分析

圖3 漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚

本研究所納入的11項(xiàng)研究大部分為前瞻性、非盲性試驗(yàn)，其科學(xué)性更強(qiáng)，數(shù)據(jù)資料由歐美國(guó)家地區(qū)性數(shù)據(jù)庫(kù)提供，經(jīng)漏斗圖篩查可避免選擇偏倚的情況，增強(qiáng)了結(jié)果的可信度。但仍存在一些局限性：個(gè)別研究抗凝治療的時(shí)機(jī)和方案的決策由不同的醫(yī)生個(gè)體化地制定，因此可能存在人為因素引起的結(jié)果偏倚；存在部分相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響，如年齡、性別等。

總之，隨著對(duì)腦血管疾病認(rèn)識(shí)的提高，越來(lái)越多的急性缺血性卒中患者及早就診并容易接受溶栓治療，而溶栓的后續(xù)治療將會(huì)成為研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。溶栓后個(gè)體化選擇早期抗栓治療，對(duì)目前指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療是一種挑戰(zhàn)。本研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)抗栓相比，溶栓后接受早期抗栓治療的患者在90 d時(shí)良好預(yù)后的比例更高，但受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量、前瞻性研究加以驗(yàn)證。

[1]GBD 2016 Causes of Death Collaborators. Global，regional，and national age-sex specific mortality for 264 causes of death，1980-2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet，2017，390（10100）：1151-1210.

[2]SCHMLLING S，RUDOLF J，STROTMANNTACK T，et al. Acetylsalicylic acid pretreatment，concomitant heparin therapy and the risk of early intracranial hemorrhage following systemic thrombolysis for acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2003，16（3）：183-190.

[3]National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333（24）：1581-1587.

[4]SEIFRIED E，TANSWELL P，ELLBRCK D，et al. Pharmacokinetics and haemostatic status during consecutive infusions of recombinant tissuetype plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction[J]. Thromb Haemost，1989，61（3）：497-501.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14（35）：4013-4017.

[6]ZANGERLE A，KIECHL S，SPIEGEL M，et al.Recanalization after thrombolysis in stroke patients：predictors and prognostic implications[J]. Neurology，2007，68（1）：39-44.

[7]AMARO S，LLULL L，URRA X，OBACH V，et al.Risks and benefits of early antithrombotic therapy after thrombolytic treatment in patients with acute stroke[J/OL]. PLoS One，2013，8（8）：e71132. https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0071132.

[8]PANCIOL A M，BRODERICK J，BROTT T，et al.The combined approach to lysis utilizing eptifibatide and rt-PA in acute ischemic stroke：the CLEAR stroke trial[J]. Stroke. 2008. 39（12）：3268-3276.

[9]ZINKSTOK S M，ROOS Y B. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke：a randomised controlled trial[J].Lancet，2012，380（9843）：731-737.

[10]PANCIOLI A M，ADEOYE O，SCHMIT P A，et al.Combined approach to lysis utilizing eptifibatide and recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke-enhanced regimen stroke trial[J].Stroke，2013，44（9）：2381-2387.

[11]BARRETO A D，F(xiàn)ORD G A，SHEN L，et al. Randomized，Multicenter Trial of ARTSS-2（Argatroban With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke）[J]. Stroke，2017，48（6）：1608-1616.

[12]ADEOYE O，KNIGHT W A，KHOURY J，et al. A matched comparison of eptifibatide plus rt-PA versus rt-PA alone in acute ischemic stroke[J/OL]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（5）：e313-e315. https：//doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.12.012.

[13]ADEOYE O，SUCHAREW H，KHOURY J，et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator plus eptifibatide versus recombinant tissue-type plasminogen activator alone in acute ischemic stroke：propensity score-matched post hoc analysis[J].Stroke，2015，46（2）：461-464.

[14]SEITZ R J，HAMZAVI M，JUNGHANS U，et al.Thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator and tirofiban in stroke：preliminary observations[J]. Stroke，2003，34（8）：1932-1935.

[15]MIKULK R，DUFEK M，GOLDEMUND D，et al.A pilot study on systemic thrombolysis followed by low molecular weight heparin in ischemic stroke[J].Eur J Neurol，2006，13（10）：1106-1111.

[16]LI W，LIN L，ZHANG M，et al. Safety and Preliminary Efficacy of Early Tirofiban Treatment After Alteplase in Acute Ischemic Stroke Patients[J].Stroke，2016，47（10）：2649-2651.

[17]ALEXANDROV A V，DEMCHUK A M，BURGIN W S，et al. Ultrasound-enhanced thrombolysis for acute ischemic stroke：phase I. Findings of the CLOTBUST trial[J]. J Neuroimaging，2004，14（2）：113-117.

[18]ALEXANDROV A V，GROTTA J C. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J].Neurology，2002，59（6）：862-867.

[19]趙智江，張微微，趙秀欣，等. 阿加曲班治療急性缺血性腦卒中療效及應(yīng)用時(shí)機(jī)的臨床研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2012，14（2）：181-182.

[20]BUSCH E，KRGER K，ALLEGRINI P R，et al. Reperfusion after thrombolytic therapy of embolic stroke in the rat：magnetic resonance and biochemical imaging[J]. J Cereb Blood Flow Metab，1998，18（4）：407-418.

[21]LINCOFF A M，TOPOL E J. Illusion of reperfusion.Does anyone achieve optimal reperfusion during acute myocardial infarction[J]. Circulation，1993，88（3）：1361-1374.

[22]Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms（PRISM-PLUS）Study Investigators.Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction[J]. N Engl J Med，1998，338（21）：1488-1497.