陳玥，劉磊

（中國人民解放軍總醫(yī)院 1.臨床藥學(xué)中心，2.神經(jīng)外科，北京 100853）

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見并發(fā)癥。因存在血腦屏障，許多抗菌藥物在腦脊液和腦組織中達不到有效治療濃度，使得抗感染治療困難。鮑曼不動桿菌屬于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是一種條件致病菌，當機體免疫力下降或接受侵襲性操作治療時，該菌易侵入機體引起感染，目前多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrugresistant acinetobacter bauman，MDR-AB）已成為神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染最常見的革蘭陰性桿菌，其耐藥率高、治療困難、也給患者帶來嚴重的經(jīng)濟負擔[1-2]。Ommaya囊為一種腦室外引流裝置，由1個可埋在頭皮下的扁平狀囊和1根可插入側(cè)腦室的引流管相接而組成，早期用于真菌性腦膜炎的治療，通過Ommaya囊間斷的局部給藥，可避開血腦屏障，維持較高的局部藥物濃度，提高治療效果，目前已經(jīng)廣泛用于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[2]。但用于MDR-AB顱內(nèi)感染的治療未見報道，本文報道近期利用Ommaya囊腦室內(nèi)給藥治療MDR-AB顱內(nèi)感染的經(jīng)驗，希望提高臨床MDR-AB顱內(nèi)感染的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

3例患者均為男性，年齡分別為67、65和3歲4個月，2例成人患者入院診斷為車禍多發(fā)傷、行血腫清除術(shù)，幼兒患者為顱頸交界畸形、行小腦扁桃體減壓硬膜擴大修補術(shù)，術(shù)前情況無特殊，既往病史無特殊。術(shù)后分別于第10、12和17天出現(xiàn)高熱，腰穿診斷為顱內(nèi)感染，病原菌為MDR-AB。經(jīng)靜脈聯(lián)合應(yīng)用抗感染藥物治療、腰大池引流并椎管內(nèi)給藥治療效果不佳，后給予Ommaya囊腦室植入，并腦室內(nèi)給藥。

1.2 Ommaya囊植入術(shù)

患者局部麻醉，在無菌條件下行Ommaya囊植入術(shù)。穿刺點定于冠狀縫前2 cm，中線右旁開2.5 cm，穿刺成功腦脊液引流通暢后將Ommaya囊置于頭皮下，逐層縫合頭皮。術(shù)后行Ommaya囊穿刺，接腦室外引流瓶引流腦脊液。

1.3 藥物治療

3例患者根據(jù)藥敏培養(yǎng)結(jié)果、前期抗生素應(yīng)用、當前靜脈抗感染藥物使用及個體情況給予不同抗感染藥物行腦室內(nèi)給藥（見表1），藥物體積為10 ml，每次注藥前用無菌空針經(jīng)囊穿刺抽取腦脊液10 ml左右后再注藥，每次注藥后夾畢引流管1～2 h。

2 結(jié)果

3例患者按標準治療流程，選擇敏感/中介抗生素聯(lián)合用藥，并根據(jù)臨床藥師建議，根據(jù)抗菌藥物PK/PD調(diào)整藥物劑量和給藥頻率、時間，治療3～4 d后效果仍不佳。給予腰大池引流及椎管內(nèi)注射抗感染藥物，2例于次日、1例于第3天出現(xiàn)腰大池引流不通暢，拔除腰大池引流。轉(zhuǎn)為行每日腰穿給予椎管內(nèi)注射抗感染藥物，治療3 d后療效不佳。后續(xù)均出現(xiàn)腦脊液蛋白高、糖低、白細胞數(shù)極高、意識障礙、高顱壓，CT顯示腦膜炎+腦室炎（見表2）。在此期間1例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)1次，與顱內(nèi)感染及大劑量β-內(nèi)酰胺類藥物治療有關(guān)，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。由于全身結(jié)合鞘內(nèi)給藥效果不佳，給予患者Ommaya囊腦室植入，接腦室外引流，并腦室內(nèi)給藥。治療3 d后再行腰大池引流，未再出現(xiàn)不通暢情況，保留引流管7～10 d后拔除。3例患者分別于治療第35、59和47 d體溫正常，意識轉(zhuǎn)清，腦脊液清亮，培養(yǎng)陰性。

表1 藥敏結(jié)果及治療藥物

表2 腦脊液炎癥指標比較

3 討論

3.1 多重耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的藥物治療

CHINET監(jiān)測顯示，不動桿菌已經(jīng)位居腦脊液及其他無菌體液分離革蘭陰性菌的第1位，是顱內(nèi)感染的重要病原菌；不動桿菌對抗菌藥物耐藥率高，除對多黏菌素、替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米諾環(huán)素敏感性大于50%以外，其他藥物均高度耐藥[3]。我院微生物科數(shù)據(jù)顯示，除復(fù)方新諾明之外，鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物敏感率＜30%，需聯(lián)合治療。MDR-AB的常用治療方案有：以多黏菌素為核心、以舒巴坦復(fù)合制劑為核心及以替加環(huán)素為核心的治療方案等，并建議根據(jù)抗菌藥物PK/PD及患者肝腎功能進行給藥劑量調(diào)整[4]。實際治療過程中，由于國內(nèi)多黏菌素一般不可獲得、米諾環(huán)素及磺胺類藥物為口服制劑，一般采用頭孢哌酮舒巴坦鈉和（或）替加環(huán)素為核心聯(lián)合治療。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細菌具抗菌作用，頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性，國內(nèi)通常采用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療，一般推薦MDR-AB舒巴坦單日劑量應(yīng)達到8.0 g/d，國外甚至可用到12.0 g/d[5]。

MDR-AB顱內(nèi)感染治療中除細菌耐藥性高、需要聯(lián)合用藥之外，往往還面臨其他問題，如抗菌藥物的血腦屏障透過率低[6]；大劑量、長療程、多藥物聯(lián)合治療造成的肝腎功能、凝血功能異常、抗生素相關(guān)性腹瀉及癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)[7]；老年患者和兒童患者可應(yīng)用的藥物有限；昂貴的藥物治療費用等。顱內(nèi)鮑曼不動桿菌感染的推薦治療方案為美羅培南2 g，1次/8 h，3～4 h泵入[8]，然而廣泛采用的顱內(nèi)感染初始經(jīng)驗治療往往是萬古霉素+美羅培南的廣譜全覆蓋方案[9]，普遍存在血藥濃度不足、進而誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生的問題，一旦腦脊液檢出鮑曼不動桿菌，碳青霉烯類MIC一般較高，即使提高劑量也無法達到有效的治療濃度（腦脊液藥物濃度應(yīng)達到10倍MIC[10]），可選擇的其他方案只有頭孢哌酮舒巴坦、舒巴坦、米諾環(huán)素或多黏菌素鞘內(nèi)注射等聯(lián)合治療。替加環(huán)素由于不透過血腦屏障，不推薦用于治療顱內(nèi)感染，但也有個別文獻報道鞘內(nèi)注射有效[11]，本院治療中也發(fā)現(xiàn)對敏感的菌株，鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射替加環(huán)素聯(lián)合靜脈抗菌藥物，能夠有效治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染。老年患者由于多伴有臟器功能不全，增加治療難度，全身抗菌藥物使用往往容易造成不良反應(yīng)，使得治療無法繼續(xù)，鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥能夠減少全身抗菌藥物應(yīng)用，減少全身毒副作用的發(fā)生[12]，本文報道的2例老年患者在使用大劑量全身抗菌藥物時，均出現(xiàn)肝酶升高、急性腎功能不全等不良反應(yīng)，調(diào)整給藥方案及對癥治療后好轉(zhuǎn)，但抗感染治療效果不佳，聯(lián)合使用腦室內(nèi)給藥后，并未增加全身不良反應(yīng)，且提高顱內(nèi)病原菌的清除效果。兒童患者可用藥物有限，多數(shù)抗菌藥物為禁用或慎用，MDR-AB時往往僅有β-內(nèi)酰胺類藥物可以使用[13]，然而該類藥物具有神經(jīng)毒性，不推薦用于鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射，但在治療效果不佳時，也有文獻報道頭孢他啶、美羅培南等用于鞘內(nèi)給藥的治療方案[14]。本例兒童患者＜5歲，多種抗菌藥物禁用，美羅培南MIC極高無法達到有效治療濃度，長期大劑量靜脈抗菌藥物治療后出現(xiàn)嚴重的抗生素相關(guān)性腹瀉，故給予腦室內(nèi)注射頭孢哌酮舒巴坦鈉，治療效果較好，并未出現(xiàn)藥物引發(fā)的癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)。

3.2 Ommaya囊腦室植入并腦室內(nèi)給藥的優(yōu)勢

指南指出，對于顱內(nèi)感染的治療，腦室外引流和徹底的外科清創(chuàng)是非常重要的[8]。靜脈用藥效果不明顯或病情危重時可考慮腦室內(nèi)或腰穿給藥，但是腰穿注射藥物時由于顱內(nèi)壓較高、滲透壓梯度、藥物濃度彌散不均勻等問題，仍建議采取謹慎態(tài)度。有研究認為腦膜炎合并腦室內(nèi)感染時鞘內(nèi)注射難以奏效，此外鞘內(nèi)注射時需要藥物逆流向上，治療效果不如腦室內(nèi)注射[15]。腰大池引流操作簡便，引流效果顯著且容易控制，便于鞘內(nèi)給藥和動態(tài)觀察腦脊液變化，但腦脊液中絮狀物極容易堵塞腰大池引流管[16]。側(cè)腦室穿刺外引流術(shù)及腰大池穿刺引流術(shù)聯(lián)合使用，交替開放腦室外引流管及腰大池引流管，可以及時清除腦室及蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的有害物質(zhì)，避免其長時間停留造成的繼發(fā)損害，目前已在國內(nèi)外廣泛使用[17]。Ommaya囊的優(yōu)勢在于[18]：①能長期或永久性地留置，有利于反復(fù)穿刺囊或經(jīng)囊穿刺持續(xù)外引流，直至達到完全治療目的，極少出現(xiàn)逆行感染；②通過Ommaya囊反復(fù)抽取腦脊液或外接腦脊液引流能夠緩解腦積水、降低顱內(nèi)壓；③通過Ommaya囊將抗菌藥物直接注入到腦室系統(tǒng)，能夠直接提高局部的藥物濃度，增加治療效果；④Ommaya囊管較粗短，相比腰大池引流管不易堵塞，且更不易脫落，對患者活動影響較小。本文報道的3例患者采取Ommaya囊腦室植入并腦室內(nèi)給藥后，均在48～72 h內(nèi)即有明顯好轉(zhuǎn)，意識狀態(tài)轉(zhuǎn)清，腦脊液形狀改善，炎癥指標降低，治療3 d后再行腰大池引流也可保證引流通暢，及時清除腦室和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的炎癥物質(zhì)，取得良好的治療效果。Ommaya囊的缺點在于：①價格較昂貴，植入操作相對復(fù)雜；②需嚴格無菌操作，避免外源性感染，如出現(xiàn)感染，必須拔除已感染的裝置；③留置時間及取出標準尚無統(tǒng)一的意見，需由臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗和患者個體情況進行判斷。對于臨床上多重耐藥菌導(dǎo)致的重癥顱內(nèi)感染，系統(tǒng)性抗菌藥物治療效果不佳時，Ommaya囊植入并腦室內(nèi)給藥還是存在一定的優(yōu)勢，值得進一步推廣研究。

[1]SHI Z H, XU M, WANG Y Z, et al. Post-craniotomy intracranial infection in patients with brain tumors: a retrospective analysis of 5723 consecutive patients[J]. British Journal of Neurosurgery,2017, 31(1): 5-9.

[2]THORNE R G, PIZZO M E, WOLAK D J. Osmotic enhancement of drug / therapeutic delivery to the brain following infusion or injection into the cerebrospinal fluid: U.S. Patent Application 15/293,925[P]. 2017-4-20.

[3]胡付品. 2005-2014年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)5種重要臨床分離菌的耐藥性變遷[J]. 中國感染與化療雜志, 2017,17(1): 93-99.

[4]周華, 周建英, 俞云松. 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀[J]. 循證醫(yī)學(xué), 2016, 16(1): 26-29.

[5]郭曉龍, 吳斌, 張謙, 等. 舒巴坦鈉治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的臨床療效觀察和安全性初探[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2017,52(11): 981-985.

[6]KHANNA A K, FARAG E. Blood-Brain Barrier[M]//Essentials of Neuroanesthesia. Pittsburgh: Academic Press, 2017: 51-58.

[7]JAFARNEJAD S, SHAB-BIDAR S, SPEAKMAN J R, et al.Probiotics Reduce the Risk of Antibiotic-Associated Diarrhea in Adults (18-64 Years) but Not the Elderly (＞ 65 Years) A Meta-Analysis[J]. Nutrition in Clinical Practice, 2016, 31(4): 502-513.

[8]魏俊吉, 馬小軍. 中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(2017)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 97(21): 1607-1613.

[9]肖永紅. 推進抗菌藥物合理應(yīng)用《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》解讀[J]. 國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志, 2015, 42(5):226-226.

[10]崔向麗, 林松, 隋大立, 等. 神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的診療進展[J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2014, 30(3): 312-314.

[11]FANG Y Q, ZHAN R C, JIA W, et al. A case report of intraventricular tigecycline therapy for intracranial infection with extremely drug resistant Acinetobacter baumannii[J]. Medicine,2017, 96(31): 7703.

[12]COHEN-PFEFFER J L, GURURANGAN S, LESTER T, et al.Intracerebroventricular delivery as a safe, long-term route of drug administration[J]. Pediatric Neurology, 2017(67): 23-35.

[13]KARAASLAN A, SOYSAL A, GELMEZ G A, et al. Molecular characterization and risk factors for carbapenem-resistant Gramnegative bacilli colonization in children: emergence of NDM-producing Acinetobacter baumannii in a newborn intensive care unit in Turkey[J]. Journal of Hospital Infection, 2016, 92(1): 67-72.

[14]張磊, 陳漢明, 張友華, 等. 靜脈輸注聯(lián)合腦室內(nèi)注射美羅培南治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床效果研究[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2016, 24(11): 107-111.

[15]包赟, 邱炳輝, 曾浩, 等. 萬古霉素靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)途徑治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué), 2016, 28(2): 169-172.

[16]王琦, 李文. 不同抗生素應(yīng)用方式治療重型顱腦損傷繼發(fā)顱內(nèi)感染的臨床療效[J]. 現(xiàn)代診斷與治療, 2017(13): 2423-2424.

[17]袁訓(xùn)輝, 趙紅燕, 王建波, 等. 側(cè)腦室持續(xù)灌注加腰大池引流治療外傷后重型顱內(nèi)感染[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2012, 7(14): 80-81.

[18]邵志輝, 李維方, 裘五四, 等. 立體定向 Ommaya 囊置入術(shù)聯(lián)合序貫抗感染治療隱源性腦膿腫的研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2016, 26(12): 2764-2766.