李博康敏陸穎于斌廖雪銀賓穎周平婷楊振東劉康李吉茜王仁生

鼻咽癌是常見的惡性腫瘤，調(diào)強放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）可改善患者預(yù)后，5年總生存率達80%以上［1-4］。然而部分患者治療后出現(xiàn)局部和（或）區(qū)域復(fù)發(fā)，5年累計鼻咽和頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為6.0%～18.3%，成為鼻咽癌治療失敗的主要原因之一［5-7］。而有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)鼻咽癌的臨床特征具有多面性［8］。本研究回顧性分析鼻咽癌患者接受IMRT治療后局部及區(qū)域復(fù)發(fā)的模式，以期為鼻咽癌復(fù)發(fā)患者早期診斷和制定治療策略提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2009年1月至2012年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、柳州市工人醫(yī)院、柳州市人民醫(yī)院診療的鼻咽癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴初治且無遠處轉(zhuǎn)移；⑵完成IMRT為基礎(chǔ)的放療或放化療；⑶治療前鼻咽和頸部磁共振影像資料完整；⑷治療前均接受詳細體格檢查、一般狀況評價、血常規(guī)、鼻咽纖維鏡、胸片、腹部B超等檢查，N2～N3期患者行全身骨掃描檢查。排除復(fù)發(fā)及有遠處轉(zhuǎn)移者；妊娠期或哺乳期患者；有免疫缺陷病患者；無影像資料或影像資料丟失及近3個月內(nèi)參與其他臨床試驗的患者。共645例符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中男性478例，女性167例，年齡18～78歲，中位年齡46歲；臨床分期根據(jù) AJCC 分期系統(tǒng)（2010第 7版）［9］：Ⅰ期 16例，Ⅱ期84例，Ⅲ期309例，Ⅳa/b期236例。

1.2 治療方法

所有患者均接受IMRT治療。根據(jù)磁共振（MR）確定腫瘤范圍，在增強CT上勾畫靶區(qū)，并設(shè)計治療計劃［4］。按各中心實際情況，勾畫大體腫瘤靶體積（gross tumor volume，GTV），各靶區(qū)外擴 3～5 mm 形成計劃靶體積（planning target volume，PTV），GTVnx為鼻咽腫瘤靶體積，GTVnx外放5 mm得到PGTVnx；GTVnd為陽性頸部淋巴結(jié)靶體積，GTVnd外放0～3 mm為PGTVnd。靶區(qū)評價指標(biāo)：最大劑量（Dmax）、最小劑量（Dmin）、平均劑量（Dmean）、D95（95%靶體積受照劑量）、V95（95%處方劑量照射靶體積）。處方劑量：原發(fā)鼻咽腫瘤GTVnx和陽性頸部淋巴結(jié)GTVnd均為68～74 Gy，原發(fā)腫瘤和陽性頸部淋巴結(jié)周圍極有可能侵犯或轉(zhuǎn)移的鄰近區(qū)域，即高危區(qū)臨床靶區(qū)（CTV1）為60～66 Gy，低危臨床靶區(qū)和頸部淋巴結(jié)引流區(qū)（CTV2）為50～56 Gy。分割次數(shù) 30～33次，1 次/d，每周5次。根據(jù)放療協(xié)作組（RTOG）0615和RTOG 0225要求進行危及器官劑量限制和計劃評估。645例患者中，單純放療82例，同步放化療181例，同步放化療+新輔助化療343例，單純放療+新輔助化療和（或）輔助化療39例。其中同步放化療中化療方案為鉑類單藥（順鉑、奈達鉑和卡鉑），新輔助化療方案或輔助化療方案為鉑類聯(lián)合方案（紫杉醇聯(lián)合鉑類、紫杉醇+氟尿嘧啶+鉑類和氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類）。

1.3 鼻咽癌局部復(fù)發(fā)及區(qū)域復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

鼻咽癌局部復(fù)發(fā)指鼻咽原發(fā)病灶經(jīng)根治性放療后消失，放療6個月后出現(xiàn)新病灶，并經(jīng)病理活檢證實，無法獲取病理證據(jù)者經(jīng)臨床及連續(xù)MRI監(jiān)測證實。鼻咽癌區(qū)域復(fù)發(fā)指陽性頸部淋巴結(jié)經(jīng)根治性放療后消失，6個月后出現(xiàn)原頸部淋巴結(jié)增大或新的淋巴結(jié)，經(jīng)細針穿刺細胞學(xué)檢查、手術(shù)切除后病理證實，或經(jīng)臨床及多種影像學(xué)檢查證實為復(fù)發(fā)［10］。

為探索復(fù)發(fā)腫瘤與原靶區(qū)的關(guān)系，確認復(fù)發(fā)區(qū)域的放療劑量，本研究比較局部復(fù)發(fā)區(qū)域的MRI圖像和原治療計劃靶區(qū)的CT圖像。由2位放射科醫(yī)師勾畫復(fù)發(fā)患者的復(fù)發(fā)腫瘤區(qū)域（Vr），再將Vr重建到原來的首程治療計劃中，對比Vr和原計劃中95%等劑量線所包括的體積（V95），分為以下幾方面：⑴野內(nèi)復(fù)發(fā)：≥95%體積Vr在原靶區(qū)95%等劑量曲線范圍內(nèi)；⑵邊緣復(fù)發(fā)：20%≤Vr＜95%在原靶區(qū)95%等劑量曲線范圍內(nèi)；⑶野外復(fù)發(fā)：＜20%Vr在原靶區(qū)95%等劑量曲線范圍內(nèi)。

1.4 隨訪

自確診之日隨訪至2016年12月31日，中位隨訪時間為62個月（11～95個月），隨訪率為96.6%。主要終點指標(biāo)包括總生存期（overall survival，OS）、無局部復(fù)發(fā)生存期（local relapse-free survival，LRFS）、無區(qū)域復(fù)發(fā)生存期（regional recurrence-free survival，RRFS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法計算生存率，用獨立樣本t檢驗比較復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組放射劑量的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 645例鼻咽癌患者復(fù)發(fā)情況

2.1.1 復(fù)發(fā)分布情況 645例鼻咽癌患者中復(fù)發(fā)60例，其中男性41例，女性19例，中位年齡46歲（18～78歲）；根據(jù)國際第7版UICC/AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期11例、Ⅲ期22例、Ⅳ期27例；單純局部（不包括咽后淋巴結(jié)）復(fù)發(fā)33例，區(qū)域復(fù)發(fā)23例，局部+區(qū)域復(fù)發(fā)4例；原GTV區(qū)域野內(nèi)復(fù)發(fā)56例，放療劑量為70～74 Gy；GTV 區(qū)域邊緣復(fù)發(fā) 3 例，劑量為 54～66 Gy；僅1例屬于野外復(fù)發(fā)。

2.1.2 復(fù)發(fā)時間 60例復(fù)發(fā)患者首次復(fù)發(fā)距首程治療結(jié)束的時間為9～75個月，中位復(fù)發(fā)時間為27個月，其中復(fù)發(fā)時間＞6個月≤12個月6例，＞12個月≤18個月15例，＞18個月≤24個月6例，＞24個月≤60個月31例；＞60個月≤120個月2例。其中2年內(nèi)累積復(fù)發(fā)27例。

2.1.3 復(fù)發(fā)率 60例復(fù)發(fā)患者中49例復(fù)發(fā)出現(xiàn)在治療結(jié)束后3年內(nèi)。1年、3年、5年復(fù)發(fā)率分別為0.9%、6.5%、9.0%，總局部控制率分別為99.1%、93.4%、90.1%。

2.2 645例鼻咽癌患者生存分析

5年總生存率為84.2%，無區(qū)域復(fù)發(fā)生存率為94.4%，無局部復(fù)發(fā)生存率為90.1%，無遠處轉(zhuǎn)移生存率為82.8%。生存曲線見圖1。

2.3 局部復(fù)發(fā)與區(qū)域復(fù)發(fā)的劑量學(xué)分析

33例單純局部（不包括咽后淋巴結(jié)）復(fù)發(fā)患者的首程調(diào)強放療計劃中，PGTVnx首程平均Dmin為63.57 Gy（46.17～71.72 Gy），Dmean 為 73.89 Gy（71.96～76.45 Gy），平均 D95為 69.70 Gy（66.65～73.50 Gy）。23例頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)均為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)區(qū)，PGTVnd首程放療平均 Dmin為 59.95 Gy（41.48～73.48 Gy）。復(fù)發(fā)患者PGTVnd的Dmin較未復(fù)發(fā)患者劑量小（P=0.005）。復(fù)發(fā)患者PGTVnd和PGTVnx的Dmean、Dmax、D95、V95與未復(fù)發(fā)患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

圖1 645例鼻咽癌患者5年生存曲線

表1 復(fù)發(fā)及未復(fù)發(fā)患者首程調(diào)強放療計劃靶區(qū)受照劑量及體積

3 討論

以IMRT治療為主的綜合治療顯著改善了鼻咽癌患者的預(yù)后，Zeng等［11］報道鼻咽癌患者行IMRT后，5 年 LRFS、DMFS、DFS、DSS 和 OS 分 別 為 92.3%、83.6%、76.4%、85.1%和83.7%。本研究645例接受IMRT治療的鼻咽癌患者 5年 OS、RRFS、LRFS和DMFS分別為84.2%、94.4%、90.1%和82.8%，與文獻報道的5年生存情況相似，可見IMRT治療可取得較好療效。但局部和（或）區(qū)域復(fù)發(fā)仍是鼻咽癌治療失敗的主要原因之一。

對于復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，其年齡、性別及復(fù)發(fā)時間間隔值得關(guān)注。據(jù)報道［12］，復(fù)發(fā)鼻咽癌患者中位年齡為43.8～48歲，中位復(fù)發(fā)時間為2年左右。男女復(fù)發(fā)比例約為2.5∶1［13］。本研究回顧性分析的645例鼻咽癌患者，復(fù)發(fā)60例，中位復(fù)發(fā)年齡為46歲，男性復(fù)發(fā)例數(shù)較女性多，比例約為2.16∶1。與上述研究結(jié)果大致相符。李嘉欣等［14］分析337例首次復(fù)發(fā)鼻咽癌患者資料，發(fā)現(xiàn)2年內(nèi)累積復(fù)發(fā)病例占48.7%，5年內(nèi)的復(fù)發(fā)例數(shù)占83.1%。本組研究49例患者的局部失敗出現(xiàn)在治療后3年內(nèi)，其中31例首次復(fù)發(fā)距首程治療結(jié)束的時間＞24個月≤60個月。可見，鼻咽癌患者治療結(jié)束后5年內(nèi)隨診對預(yù)后意義重大，建議治療結(jié)束后3年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，3～5年內(nèi)每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。

鼻咽癌放療后局部復(fù)發(fā)由多方面原因引起，有局部和區(qū)域復(fù)發(fā)表現(xiàn)。文獻報道在常規(guī)放療時代，復(fù)發(fā)原因主要包括腫瘤生物學(xué)特性（如腫瘤克隆源細胞群不敏感性）、臨床分期和治療技術(shù)等。但IMRT技術(shù)可改善劑量分布，減少了局部晚期患者由于劑量不足引起的局部復(fù)發(fā)，本研究復(fù)發(fā)病例符合這一特點。常規(guī)放療的局部復(fù)發(fā)以低劑量區(qū)邊緣復(fù)發(fā)多見，而本研究與Ng等［15］報道的IMRT局部復(fù)發(fā)均以高劑量區(qū)的野內(nèi)復(fù)發(fā)為主，本研究60例局部復(fù)發(fā)患者中，56例為高劑量的GTV區(qū)域野內(nèi)復(fù)發(fā)，且大多為T3和T4期患者，提示鼻咽癌患者接受IMRT治療后出現(xiàn)局部或區(qū)域復(fù)發(fā)主要與腫瘤耐受及放射抵抗有關(guān)。

本研究單純局部復(fù)發(fā)33例，其首程調(diào)強放療計劃中，PGTVnx平均Dmin為63.57 Gy，平均Dmean為73.89 Gy，平均 D95為 69.70 Gy，PGTVnd和PGTVnx的Dmean、Dmax、D95、V95在復(fù)發(fā)病例與未復(fù)發(fā)病例中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，在23例區(qū)域復(fù)發(fā)患者的首程放療計劃中，PGTVnd平均Dmin為59.95 Gy。分析顯示，復(fù)發(fā)病例PGTVnd Dmin較未復(fù)發(fā)病例劑量小，但兩組Dmean、Dmax、D95和V95差異無統(tǒng)計學(xué)意義。考慮可能IMRT具有更好的物理適形劑量分布和野外劑量梯度陡峭性，提升了劑量分布的合理性，更好地滿足了靶區(qū)劑量要求。提示對于接受IMRT治療的鼻咽癌患者，增加放療劑量并不能減少局部區(qū)域復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌患者接受IMRT治療后，復(fù)發(fā)主要出現(xiàn)在治療結(jié)束后3年內(nèi)，男性多見，復(fù)發(fā)模式以野內(nèi)復(fù)發(fā)為主。因此，在IMRT時代如何提高放射敏感性及針對個體差異制訂個體化治療方案，改善鼻咽癌患者預(yù)后，值得深入研究。

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