朱心浩， 張 立， 王 鵬， 李 明

(中國(guó)海洋大學(xué)海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，醫(yī)藥學(xué)院，山東 青島 266003)

薯蕷皂苷元是一種重要的天然甾體皂苷元，主要從薯蕷屬植物中分離得到。它是合成甾體激素類藥物的重要原料，同時(shí)具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種顯著的藥理作用[1]。多個(gè)課題組報(bào)道，通過對(duì)薯蕷皂苷元結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造合成薯蕷皂苷元衍生物，用于進(jìn)一步研究此類物質(zhì)的活性[2-5]。2015年本課題組建立了在(PhO)3PAuCl/AgB(C6F5)4催化下，以4,6-O-芐叉甘露糖鄰炔基苯甲酸酯為供體，構(gòu)建β-甘露糖苷鍵的方法[6]。此外，本課題組以薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯作為親電體和糖醇作為親核體，發(fā)展了金(I)催化合成新型薯蕷皂苷元糖復(fù)合物的方法[7]。在此基礎(chǔ)上，本文報(bào)道金催化的薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯與氧、氮、硫和碳親核體反應(yīng)，制備薯蕷皂苷元衍生物/異甾體衍生物的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

1.2 化合物的合成

1.2.1 化合物3a和3a′ 稱取薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯 (50 mg, 83.5 μmol, 1.0 equiv)和2-[2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基]乙醇[10](29 mg, 16.7 μmol, 2.0 equiv)加入到含有活化4? 分子篩的無水三氟甲基苯(2 mL)中，在室溫條件下攪拌15 min，然后依次加入AgB(C6F5)4(4.9 mg, 8.4 μmol, 0.1 equiv)和(PhO)3PAuCl (4.7 mg, 8.4 μmol, 0.1 equiv)。 80oC條件下，避光反應(yīng)5 h后。用三乙胺淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液用硅藻土助濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，硅膠柱層析 (乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶6)，得到化合物3a(18 mg, 0.031 mmol, 38%)和化合物3a′ (25 mg, 0.044 mmol, 52%)。3a:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ5.38-5.29 (m, 1H), 4.40 (q,J= 6.8 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 10H), 3.46 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 3.38 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.37 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 2.20 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (d,J= 6.1 Hz, 3H), 0.78 (s, 6H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ141.1, 121.4, 109.4, 81.0, 79.6, 71.1, 70.9, 70.8, 70.2, 67.5, 67.0, 62.2, 56.7, 50.8, 50.2, 41.7, 40.4, 39.9, 39.2, 37.4, 37.2, 32.2, 32.0, 31.6, 31.5, 30.4, 28.9, 28.5, 21.0, 19.5, 17.3, 16.4, 14.7.3a′1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ4.39 (q,J= 7.4 Hz, 1H), 3.68 (t,J= 4.8 Hz, 5H), 3.65 (d,J= 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t,J= 5.0 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 3H), 2.88 (s, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.78 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.61 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 0.39 (dd,J= 8.1, 5.1 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ109.3, 81.03, 80.96, 71.2, 70.94, 70.92, 70.2, 68.1, 67.0, 62.4, 56.5, 50.9, 48.2, 43.5, 41.8, 40.9, 40.4, 35.8, 35.6, 33.4, 31.9, 31.6, 30.5, 30.2, 28.9, 25.1, 22.7, 21.7, 17.2, 16.8, 14.7, 13.3。

1.2.2 化合物3b和3b′ 按照合成化合物3a的操作步驟，以薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯 (50 mg,83.5 μmol, 1.0 equiv)和N-羥基丁二酰亞胺 (29 mg, 167 μmol, 2.0 equiv)反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱層析 (乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶10)得到化合物3b(8 mg, 0.016 mmol, 19%)和3b′(17 mg, 0.33 mmol, 40%)。3b:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ5.42-5.32 (m, 1H), 4.40 (q,J= 7.5 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.37 (t,J= 11.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.49 (t,J= 13.2 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (d,J= 6.7 Hz, 3H), 0.78 (s, 6H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ171.8, 139.2, 122.8, 85.9, 80.8, 66.8, 62.1, 56.4, 49.9, 41.6, 39.7, 37.4, 36.7, 32.0, 31.8, 31.4, 30.3, 29.7, 28.8, 27.0, 25.4, 20.9, 17.1, 16.3, 14.5。3b:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ4.40 (q,J= 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.37 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.97 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.79-0.76 (m, 4H), 0.72 (t,J= 4.5 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ171.8, 110.2, 109.4, 88.7, 81.1, 67.0, 62.4, 56.2, 47.5, 43.3, 41.8, 40.9, 40.3, 35.5, 33.8, 33.3, 31.64, 31.59, 30.5, 29.5, 29.0, 25.6, 25.2, 24.5, 22.6, 20.0, 17.3, 16.7, 14.7, 12.7。

1.2.3 化合物3c按照合成化合物3a的操作步驟，以薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯 (50 mg, 83.5 μmol, 1.0 equiv)和乙酰胺 (8 mg, 100 μmol, 2.0 equiv)反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱層析 (乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶30)得到化合物3c(19 mg, 0.042 mmol, 49%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ4.52 (t,J= 3.0 Hz, 1H), 4.40 (q,J= 7.5 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.38 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.79 (d,J= 6.3 Hz, 3H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ171.0, 109.4, 80.9, 76.1, 67.0, 62.4, 56.3, 47.7, 43.3, 41.8, 40.9, 40.3, 36.5, 35.7, 33.2, 31.9, 31.6, 30.48, 30.47, 24.3, 21.7, 19.6, 17.3, 16.8, 14.7。

1.2.4 化合物3d和3d′ 按照合成化合物3a的操作步驟，薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯 (50 mg, 83.5 μmol, 1.0 equiv)與4-甲基苯硫酚 (14 mg, 0.1 mmol, 1.2 equiv)反應(yīng)，硅膠柱層析 (二氯甲烷∶石油醚 = 1∶2)得到化合物3d(8 mg, 0.015 mmol, 18%)和3d′ (15 mg, 0.029 mmol, 34%)。3d:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.30 (d,J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 5.32-5.24 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.37 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.82-0.74 (m, 6H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ142.0, 137.0, 132.8, 131.0, 129.7, 120.9, 109.4, 80.9, 67.0, 62.2, 56.7, 50.4, 47.9, 41.7, 40.4, 39.9, 39.8, 39.7, 37.1, 32.1, 32.0, 31.53, 31.50, 30.5, 29.6, 29.0, 21.2, 20.8, 19.5, 17.3, 16.4, 14.7. 3d′:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.44 (q,J= 7.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (dd,J= 10.1, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 2.83 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.80 (d,J= 6.3 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ159.1, 144.6, 118.6, 115.4, 109.4, 91.4, 81.1, 67.0, 62.3, 56.8, 55.9, 55.4, 50.5, 41.8, 40.4, 40.2, 40.1, 37.5, 36.1, 35.5, 32.3, 32.0, 31.7, 31.6, 30.5, 29.0, 25.9, 20.9, 19.6, 17.3, 16.5, 14.7。

1.2.5 化合物3e和3e′ 按照合成化合物3a的操作步驟，以薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯 (50 mg, 83.5 μmol, 1.0 equiv)和N-甲基吲哚 (14 μL, 0.1 mmol, 1.2 equiv)反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱層析 (乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶40)得到化合物3e(13 mg, 0.025 mmol, 30%)和3e′(7 mg, 0.013 mmol, 16%)。3e:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 6..84 (s, 1H), 5.39 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 4.44 (q,J= 7.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (dd,J= 10.1, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 2.83 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.80 (d,J= 6.3 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ143.5, 127.2, 124.4, 121.6, 119.7, 119.5, 118.6, 109.4, 109.3, 81.0, 67.0, 62.3, 56.7, 50.6, 41.8, 40.5, 40.1, 40.0, 37.5, 37.1, 32.7, 32.3, 32.0, 31.7, 31.59, 31.57, 30.5, 30.4, 30.0, 29.9, 29.0, 20.9, 19.9, 17.3, 16.5, 14.7.3e:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.59 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 3.2 Hz, 2H), 7.17 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd,J= 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (dd,J= 7.1, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (t,J= 11.1 Hz, 1H)2.75 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.08 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 0.68-0.66 (m, 4H), 0.44-0.41 (m, 1H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ137.1, 128.1, 121.1, 120.2, 118.4, 110.2, 109.3, 109.1, 81.0, 67.0, 62.5, 56.6, 48.5, 43.6, 41.8, 40.7, 40.3, 38.7, 36.5, 35.6, 32.8, 32.0, 31.5, 30.4, 29.9, 28.9, 27.6, 25.1, 22.6, 22.2, 17.3, 16.8, 14.7, 13.5。

圖 1 薯蕷皂苷元衍生物的合成Fig. 1 Synthesis of diosgenin derivatives

1.2.6 化合物3f按照合成化合物3a的操作步驟，以薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯 (50 mg, 83.5 μmol, 1.0 equiv)和1,3-二甲氧基苯2f[11](13 mg, 0.1 mmol, 1.2 equiv)反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱層析 (乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶60)得到化合物3f(22 mg, 0.041 mmol, 49%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.10 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.42 (q,J= 7.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.39 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.11 (t,J= 13.2 Hz, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.98 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.80 (d,J= 6.4 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ144.5, 126.9, 122.8, 118.8, 109.4, 104.76, 104.75, 81.1, 67.0, 62.3, 56.9, 55.9, 50.5, 41.8, 40.5, 40.2, 40.1, 37.5, 35.9, 35.7, 32.3, 32.1, 31.8, 31.6, 30.5, 29.9, 29.0, 25.5, 20.9, 19.7, 17.3, 16.5, 14.7。

1.2.7 化合物3g按照合成化合物3a的操作步驟，以薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯 (50 mg, 83.5 μmol, 1.0 equiv)和丙二腈2g(56 mg, 0.835 mmol, 10 equiv)反應(yīng)后，經(jīng)硅膠柱層析 (乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶15)得到化合物3g(32 mg, 0.039 mmol, 94%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ5.39-5.28 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.37 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 1.01(s, 3H), 0.97 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.79 (d,J= 5.4 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ141.3, 121.0, 109.3, 80.8, 76.3, 66.8, 62.1, 56.5, 50.2, 41.6, 40.3, 40..0, 39.8, 37.4, 37.0, 32.1, 31.8, 31.44, 31.37, 30.3, 29.4, 28.8, 20.8, 19.4, 17.1, 16.3, 14.5。

2 結(jié)果與討論

如圖1所示，以三氟甲基苯作為溶劑，(PhO)3PAuCl/AgB(C6F5)4作為催化劑，薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯1與氧親核試劑2-[2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基]乙醇2a進(jìn)行反應(yīng)，分別以38%的收率得到了3位連接的薯蕷皂苷元衍生物3a和52%的收率得到了6位連接的異甾體產(chǎn)物3a′，這是由于親核試劑分別進(jìn)攻高烯丙基碳正離子3位和6位造成的。以N-羥基丁二酰亞胺2b為氧親核試劑時(shí)，以19%的收率得到了3位連接的薯蕷皂苷元衍生物3b和40%的收率得到了6位連接的異甾體產(chǎn)物3b′。為了進(jìn)一步研究此反應(yīng)的適用性，本文以乙酰胺2c作為氮親核試劑與化合物1反應(yīng)，以49%的收率得到單一產(chǎn)物異甾體衍生物3c′；當(dāng)以對(duì)甲基苯硫酚2d作為硫親核試劑與化合物1進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，以18%的收率得到薯蕷皂苷元衍生物3d和34%的收率得到異甾體產(chǎn)物3d′。碳親核試劑也被用于薯蕷皂苷元的官能團(tuán)化研究。當(dāng)N-甲基吲哚2e為碳親核試劑時(shí)，以30%的收率得到薯蕷皂苷元衍生物3e和16%的收率得到異甾體產(chǎn)物3e′；而當(dāng)1,3-二甲氧基苯2f為碳親核試劑時(shí)，以49%的產(chǎn)率生成薯蕷皂苷元衍生物3f；當(dāng)以丙二腈2g為碳親核試劑時(shí)，沒有得到期望的薯蕷皂苷元衍生物3g， 而以94%的收率得到薯蕷皂苷元的二聚體化合物3h。

3 結(jié)語

本文以薯蕷皂苷元鄰炔基苯甲酸酯為原料，在(PhO)3PAuCl和AgB(C6F5)4的催化下，通過在3/6位形成碳氧鍵，碳氮鍵，碳硫鍵和碳碳鍵，合成了新型的薯蕷皂苷元衍生物；為薯蕷皂苷元的結(jié)構(gòu)修飾提供了一條新的途徑。

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