地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用對(duì)創(chuàng)傷性休克患者血漿兒茶酚胺和免疫功能的影響

唐 莉，王 宇，楊 濤，王虹蘇，唐作壘

創(chuàng)傷性休克的發(fā)生率相對(duì)較高，疾病的持續(xù)性發(fā)展可以導(dǎo)致患者多器官功能衰竭的發(fā)生，臨床預(yù)后較差。流行病學(xué)研究顯示，創(chuàng)傷性休克的發(fā)病率可達(dá)123～340/1萬(wàn)，且近年來(lái)有一定的上升趨勢(shì)[1-2]。臨床上在處理創(chuàng)傷性休克的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，機(jī)體持續(xù)性疼痛的發(fā)生，對(duì)于疾病的臨床預(yù)后具有重要的影響。疼痛本身能夠通過(guò)影響機(jī)體兒茶酚胺或體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)患者重要內(nèi)臟器官的損傷，加劇創(chuàng)傷性肺損傷或肝腎功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治療后持續(xù)性的機(jī)體疼痛不適，抑制了患者體內(nèi)的免疫功能，增加了感染或敗血癥等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。地佐辛能夠拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)κ受體，抑制兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)或5-羥色胺等釋放引起的疼痛不適[5-6]。為了進(jìn)一步揭示地佐辛在創(chuàng)傷性休克患者術(shù)后鎮(zhèn)痛過(guò)程中的臨床效果，本研究分析2015年6月—2017年3月?lián)尵瘸晒Φ膭?chuàng)傷性休克患者的臨床資料，評(píng)估地佐辛治療在患者T淋巴細(xì)胞免疫功能、疼痛體驗(yàn)改善等方面的效果。

資料與方法

1 一般資料

本組創(chuàng)傷性休克患者根據(jù)其術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的不同分為舒芬太尼組和地佐辛組。舒芬太尼組30例，男性19例，女性11例；年齡28～50歲，平均35.4歲；腹部創(chuàng)傷12例，胸部創(chuàng)傷10例，多發(fā)性骨折8例。地佐辛組30例，男性16例，女性14例；年齡30～52歲，平均35.4歲；腹部創(chuàng)傷11例，胸部創(chuàng)傷12例，多發(fā)性骨折7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)創(chuàng)傷性休克經(jīng)搶救成功；(3)無(wú)心血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并免疫功能障礙者；(2)合并精神疾病者；(3)不愿參與本項(xiàng)研究者。兩組患者均接受開(kāi)放性手術(shù)治療，且兩組的年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，且所有患者家屬知情同意。

2 鎮(zhèn)痛方法

手術(shù)結(jié)束后即刻給患者接鎮(zhèn)痛泵，藥液恒速泵入靜脈通路2mL/h，單次追加劑量0.5mL，可持續(xù)泵注48h。地佐辛組加入地佐辛50mg，舒芬太尼組加入格拉司瓊3mg、復(fù)合舒芬太尼50μg，均采用生理鹽水稀釋至100mL(兩組患者均不給予患者自控鎮(zhèn)痛，排除了因?yàn)闊o(wú)效按壓次數(shù)無(wú)法統(tǒng)計(jì)導(dǎo)致的研究結(jié)論偏移)。

3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀察兩組患者術(shù)前、術(shù)后24h血漿兒茶酚胺、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-6)水平的差異，比較兩組患者術(shù)后24h鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評(píng)分和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。

4 檢測(cè)方法

采集空腹靜脈血約5mL并分作兩份，一份自然抗凝后以3 000r/min離心10min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中兒茶酚胺水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，加入TNF-α、IL-6檢測(cè)試劑盒后，利用膠體金法檢測(cè)TNF-α、IL-6水平，試劑盒購(gòu)自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

清晨采集空腹靜脈血，按照10 000r/min的離心速度進(jìn)行離心分離，加入5mL抗凝劑，加入淋巴細(xì)胞分離液，按照密度梯度離心法分離淋巴細(xì)胞，ARMI 1640溶液洗滌3次。采用流式細(xì)胞儀雙標(biāo)法進(jìn)行淋巴細(xì)胞的檢測(cè)，相關(guān)標(biāo)記操作于5mL抗凝管中進(jìn)行，100μL全血與CD4+/CD3+FITC抗體室溫反應(yīng)25min，采用紅細(xì)胞裂解液optiLYse C 溶血素溶解紅細(xì)胞，PBS液體洗滌3次，每次5min，生理鹽水重新懸浮細(xì)胞，上機(jī)檢測(cè) (FACS calibur流式細(xì)胞儀購(gòu)自美國(guó)BD公司，流式細(xì)胞抗體購(gòu)自羅氏檢測(cè)公司)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 兩組患者手術(shù)前后血漿兒茶酚胺、TNF-α、IL-6水平的比較

表1顯示，兩組患者手術(shù)前兒茶酚胺、TNF-α、IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后24h地佐辛組的腎上腺素、去甲腎上腺素、TNF-α和IL-6水平低于舒芬太尼組。

2 兩組患者手術(shù)前后CD3+、CD4+水平的比較

表2顯示，兩組患者手術(shù)前CD3+、CD4+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后24h舒芬太尼組患者的CD3+和CD4+水平低于地佐辛組。

3 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較

表3顯示，地佐辛組患者術(shù)后24h的VAS得分低于舒芬太尼組，兩組患者術(shù)后24h的Ramsay評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

表4顯示，地佐辛組患者惡心、皮膚瘙癢、呼吸抑制和嗜睡發(fā)生率低于舒芬太尼組。

表1 兩組患者手術(shù)前后血漿兒茶酚胺、TNF-α、IL-6水平的比較

表2 兩組患者手術(shù)前后CD3+、CD4+水平的比較(%)

表3 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分和鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

討 論

近年來(lái)臨床流行病學(xué)研究顯示，創(chuàng)傷或其他原因?qū)е碌膰?yán)重疼痛的發(fā)生，可以影響到神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)并抑制患者的機(jī)體免疫功能，并且疼痛的發(fā)生可影響患者治療的信心、降低治療依從性。芬太尼在改善創(chuàng)傷性疼痛患者的疼痛體驗(yàn)方面雖然具有一定的效果，但一項(xiàng)匯集了116例創(chuàng)傷性疼痛患者采用芬太尼鎮(zhèn)痛的臨床效果分析中發(fā)現(xiàn)，芬太尼鎮(zhèn)痛存在明顯的劑量封頂效應(yīng)，且容易影響患者的大腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)或邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致嗜睡、惡心及其他自主神經(jīng)功能紊亂癥狀的發(fā)生，引起嚴(yán)重的鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的發(fā)生，加劇患者臨床預(yù)后的惡化[7-8]。

阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物地佐辛可以激活κ受體，發(fā)揮中樞性的鎮(zhèn)痛作用，在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛過(guò)程中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)地佐辛類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物在控制嚴(yán)重創(chuàng)傷導(dǎo)致的疼痛過(guò)程中同樣具有積極的臨床治療效果[9-10]?；A(chǔ)藥理學(xué)方面的研究也顯示，地佐辛在改善患者的其他功能方面具有一定的潛在效果，其在抑制患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、拮抗體內(nèi)的炎癥反應(yīng)等方面具有一定的積極作用，并能夠誘導(dǎo)患者體內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的激活，改善T淋巴細(xì)胞免疫，促進(jìn)患者創(chuàng)傷部位的愈合[11-12]。已有國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究揭示了地佐辛在降低VAS評(píng)分或抑制患者體內(nèi)的炎癥因子釋放等方面的作用，但缺乏對(duì)治療后的免疫功能或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制等方面的作用分析。

本次研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛治療后患者的腎上腺素、去甲腎上腺素、TNF-α和IL-6水平低于舒芬太尼組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腎上腺素或去甲腎上腺素等是評(píng)估創(chuàng)傷性疼痛患者體內(nèi)重要應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo)，相關(guān)指標(biāo)的異常表達(dá)往往可以促進(jìn)患者肺部上皮組織或心肌細(xì)胞的損傷，加劇不良臨床預(yù)后的發(fā)生率。地佐辛治療后在鎮(zhèn)痛的同時(shí)能夠?qū)w內(nèi)的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞起到一定的抑制作用，避免過(guò)度激活的相關(guān)炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子。部分研究在揭示地佐辛治療機(jī)制的過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，地佐辛能夠在降低腫瘤細(xì)胞壞死因子或白細(xì)胞介素等方面起到一定的作用[13-14]，并能夠減少中性細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的富集。CD3+、CD4+等T淋巴細(xì)胞的濃度維持，是患者免疫功能的重要屏障，相關(guān)指標(biāo)的上升能夠避免患者嚴(yán)重創(chuàng)傷導(dǎo)致的免疫抑制或嚴(yán)重感染性疾病的發(fā)生。本次研究中地佐辛治療后的患者體內(nèi)CD3+、CD4+等T淋巴細(xì)胞均明顯上升，高于舒芬太尼治療組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從機(jī)制上考慮地佐辛對(duì)于患者免疫功能的改善作用，可能與下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[15]：(1)地佐辛誘導(dǎo)了治療后患者體內(nèi)的循環(huán)血液池中儲(chǔ)備T淋巴細(xì)胞的釋放；(2)地佐辛治療后能夠提高抗原提呈細(xì)胞的提呈活性，促進(jìn)CD3+、CD4+等T淋巴細(xì)胞的合成增加。對(duì)比不同的鎮(zhèn)痛藥物對(duì)于鎮(zhèn)痛效果的影響可見(jiàn)，地佐辛治療后患者的疼痛評(píng)分明顯下降，低于舒芬太尼組，提示地佐辛的鎮(zhèn)痛效果更為理想，鎮(zhèn)痛后疼痛體驗(yàn)的改善考慮主要與地佐辛鎮(zhèn)痛起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)、濃度半衰期相對(duì)較長(zhǎng)等因素有關(guān)，而且地佐辛鎮(zhèn)痛對(duì)于中樞系統(tǒng)r受體的激活作用較弱，靶向性更為理想。

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了地佐辛鎮(zhèn)痛后對(duì)于患者的T淋巴細(xì)胞或兒茶酚胺、TNF-α、IL-6等應(yīng)激因子的影響，揭示了地佐辛鎮(zhèn)痛后的患者淋巴細(xì)胞免疫功能的變化。綜上所述，地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)創(chuàng)傷性休克患者血漿兒茶酚胺和免疫功能影響較小，且應(yīng)用后惡心、皮膚瘙癢、呼吸抑制和嗜睡發(fā)生率較低，臨床安全性較高。

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