王璐璐，王東林，李祿椿，李 艷，吳志鵑,陽 丹，馬惠文

(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 400030)

肺癌是我國發(fā)病率及病死率最高的腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占85%左右[1]。在晚期NSCLC的治療中，特別是對(duì)于具有表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變的NSCLC，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)因其療效確切、不良反應(yīng)輕微、服藥便利等特點(diǎn)，已經(jīng)成為極其重要的治療手段。?？颂婺崾俏覈谝粋€(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI[2-3]。ICOGEN試驗(yàn)中曾進(jìn)行了?？颂婺崤c吉非替尼的比較，結(jié)果顯示埃克替尼的療效并不劣于吉非替尼，且?？颂婺峋哂懈玫陌踩訹4]。在?？颂婺嵘鲜泻蟮蘑羝谂R床研究中，738例具有EGFR敏感突變的患者經(jīng)?？颂婺嶂委熀罂陀^緩解率(ORR)達(dá)49.2%，疾病控制率(DCR)達(dá)92.3%，其中144例接受了?？颂婺嵋痪€治療，ORR為56.3%，DCR為95.1%，進(jìn)一步證實(shí)了?？颂婺岬牧己茂熜В壳耙驯煌扑]為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療藥物[4]。EGFR-TKI雖然對(duì)于EGFR敏感突變的NSCLC患者具有良好的療效，但是大多數(shù)患者在用藥幾個(gè)月后發(fā)現(xiàn)病情繼續(xù)惡化，EGFR-TKI的療效下降，這種現(xiàn)象被稱為獲得性耐藥[5]。這種不可避免的耐藥現(xiàn)象使EGFR-TKI的療效達(dá)到瓶頸。為了延緩EGFR-TKI的耐藥時(shí)間，進(jìn)一步提高其在一線治療中的療效，研究者探索了EGFR-TKI聯(lián)合治療模式，如EGFR-TKI聯(lián)合化療、EGFR-TKI聯(lián)合放療、EGFR-TKI聯(lián)合其他靶向治療等。目前，EGFR-TKI聯(lián)合化療雖然展現(xiàn)出一定的臨床應(yīng)用前景，但其是否可以取得比EGFR-TKI單藥更好的療效，有效提高EGFR-TKI在一線治療中的療效，成為更好的選擇方案，目前尚無定論。以往的研究多集中在吉非替尼或厄洛替尼，對(duì)于在一線治療中?？颂婺崧?lián)合化療的療效尚少有報(bào)道。本研究比較?？颂婺崧?lián)合化療與?？颂婺釂嗡幹委熢贓GFR敏感突變晚期NSCLC一線治療中的療效及安全性，為EGFR-TKI聯(lián)合化療作為一線治療方案提供更多的臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2013年1月至2015年12月就診于本院具有完整病例資料的78例肺癌患者作為研究對(duì)象。詳細(xì)記錄每例患者的年齡、性別、吸煙史、EGFR突變類型、最佳療效、生存數(shù)據(jù)及不良反應(yīng)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～80歲；(2)體力狀況評(píng)分(EOCG PS評(píng)分)≤2分；(3)病理檢查證實(shí)為NSCLC；(4)基因檢測(cè)結(jié)果顯示為EGFR敏感突變(19外顯子缺失或21外顯子突變)；(5)一線治療為埃克替尼單藥治療或?？颂婺崧?lián)合化療。

1.3治療方法 患者采用?？颂婺釂嗡幹委熁虬？颂婺崧?lián)合化療。?？颂婺嵊昧烤鶠?25 mg,3次/天，化療方案為肺癌治療中的常用化療方案，包括培美曲塞+卡鉑/順鉑、紫杉醇+卡鉑/順鉑等。用法用量：培美曲塞500 mg/m2,每3周重復(fù)1次；紫杉醇135～175 mg/m2，每3～4周重復(fù)1次；順鉑75 mg/m2,每3周重復(fù)1次；卡鉑200～300 mg/m2，每3周重復(fù)1次。

1.4療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者治療后近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。本研究的首要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)，次要研究終點(diǎn)為總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反應(yīng)。PFS定義為自患者首次治療(?？颂婺釂嗡幓虬？颂婺崧?lián)合化療)直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間；OS定義為自患者首次治療直至患者死亡或最后1次隨訪的時(shí)間；ORR為CR+PR例數(shù)所占比例；DCR為CR+PR+SD例數(shù)所占比例。不良反應(yīng)按照 CTCAE4.0版評(píng)價(jià)為0～4級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。生存分析采用Kaplan-Meier法。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者病例資料比較 見表1。78例具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者納入本研究，其中男32例，女46例；中位年齡(58.2±3.1)歲。36例接受?？颂婺崧?lián)合化療一線治療方案者作為A組，男13例(36.1%)，女23例(63.9%)，平均年齡(59.2±1.6)歲；42例接受埃克替尼單藥治療者作為B組，男19例(45.2%)，女23例(54.8%)；平均年齡(58.1±3.8)歲。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為肺腺癌，48例具有19外顯子缺失，30例具有21外顯子突變。A組化療方案包括培美曲塞+卡鉑/順鉑(11例)，紫杉醇+卡鉑/順鉑(25例)。A組與B組患者的性別、年齡、吸煙史等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者病例資料比較[n(%)]

2.2兩組患者近期療效分析 見表2。A組2例為CR，25例為PR，8例為SD，1例為PD；A組ORR為75.0%(27/36)，DCR為97.2%(35/36)。B組1例為CR，20例為PR，19例為SD，2例為PD；B組ORR為50.0%(21/42)，DCR為95.2%(40/42)。A組ORR明顯優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)，兩組DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.650)。

表2 兩組患者近期療效分析[n(%)]

2.3兩組患者PFS及OS比較 見圖1。至2017年3月，78例患者全部出現(xiàn)疾病為PD。A組中位PFS為12.4個(gè)月(95%CI：10.6～14.8)，B組中位PFS為8.6個(gè)月(95%CI：7.4～9.8)，相對(duì)于?？颂婺釂嗡幹委?，?？颂婺崧?lián)合化療可獲得更長的PFS，兩組PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，至隨訪結(jié)束的時(shí)間，78例患者中有55例死亡。A組中位OS為23.3個(gè)月(95%CI：19.7～26.8)，B組中位OS為18.9個(gè)月(95%CI：16.5～21.3)，兩組OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。

圖1 兩組患者PFS及OS比較

2.4兩組EGFR19外顯子缺失患者PFS及OS比較 見圖2。亞組分析結(jié)果顯示， A組EGFR19外顯子缺失患者中位PFS為14.4個(gè)月(95%CI：12.0～16.9)，B組中位PFS為9.3個(gè)月(95%CI：7.9～10.7)，兩組EGFR 19外顯子缺失患者PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； A組EGFR19外顯子缺失患者中位OS為24.9個(gè)月(95%CI：21.9～27.9)，B組中位OS為19.5個(gè)月(95%CI：16.3～22.6)，兩組EGFR19外顯子缺失患者OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。

圖2 兩組EGFR19外顯子缺失患者PFS及OS比較

圖3 兩組EGFR21外顯子突變患者PFS及總OS

2.5兩組EGFR21外顯子突變患者PFS及OS比較 見圖3。A組EGFR21外顯子突變患者中位PFS為10.4個(gè)月(95%CI：9.3～11.6)，B組EGFR21外顯子突變患者中位PFS為7.1個(gè)月(95%CI：5.6～8.6)，兩組PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)；A組EGFR21外顯子突變患者中位OS為21.8個(gè)月(95%CI：17.7～25.9)，B組EGFR21外顯子突變患者中位OS為18.6個(gè)月(95%CI：14.6～22.6)，兩組OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.252)。

2.6兩組患者不良反應(yīng)比較 見表3。A組主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性(中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等)、皮疹、肝功能損傷等。B組主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉等。A組不良反應(yīng)多因?yàn)榛?，大多不良反?yīng)為1～2級(jí)，大部分患者可耐受，未出現(xiàn)藥物相關(guān)死亡事件。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

組別n嘔吐1～2級(jí)3～4級(jí)腹瀉1～2級(jí)3～4級(jí)便秘1～2級(jí)3～4級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1～2級(jí)3～4級(jí)乏力1～2級(jí)3～4級(jí)脫發(fā)1～2級(jí)3～4級(jí)肺炎1～2級(jí)3～4級(jí)A組3614(38.9)0(0.0)12(33.3)0(0.0)4(11.1)0(0.0)13(36.1)3(8.3)8(22.2)0(0.0)6(16.7)0(0.0)2(5.6)0(0.0)B組422(4.8)0(0.0)9(21.4)0(0.0)4(9.5)0(0.0)5(11.9)0(0.0)3(7.1)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)

3 討 論

雖然在EGFR敏感突變NSCLC患者的治療中EGFR-TKI明顯延長了患者的PFS,但是因?yàn)楂@得性耐藥的原因，患者在用藥一段時(shí)間后均會(huì)發(fā)生腫瘤進(jìn)展[3，6]。如何克服EGFR-TKI獲得性耐藥是近幾年的研究熱點(diǎn)，其策略包括延緩EGFR-TKI的耐藥時(shí)間或在耐藥后采取更好的治療方案。在前期探索中發(fā)現(xiàn)，TKI與其他治療方式聯(lián)合是延緩TKI耐藥時(shí)間的主要研究方向。多種聯(lián)合方式中，TKI與化療聯(lián)合展現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢(shì)。但在早期的幾項(xiàng)臨床研究(INTACT-1、INTACT-2等)中發(fā)現(xiàn)，TKI聯(lián)合化療并未展現(xiàn)出優(yōu)于單純化療的生存獲益，分析其原因可能是因?yàn)镋GFR-TKI只對(duì)EGFR敏感突變的患者有效，而研究中未對(duì)EGFR的突變狀態(tài)進(jìn)行篩選分類，其中仍包含部分EGFR野生型患者，因而導(dǎo)致聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)并未展現(xiàn)[7-10]。在近年的幾項(xiàng)研究中，研究者們對(duì)患者進(jìn)行了EGFR突變狀態(tài)的篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一線使用吉非替尼或厄洛替尼與化療聯(lián)合可延長患者PFS。如CHENG等[11]在Ⅱ期臨床研究中探索了EGFR敏感突變NSCLC患者一線使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞并與吉非替尼單藥治療的療效及安全性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組中位PFS為15.8個(gè)月，吉非替尼單藥治療組中位PFS為10.9個(gè)月。另外一項(xiàng)研究在EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療中，探索了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞/卡鉑、吉非替尼單藥和培美曲塞/卡鉑的療效，結(jié)果顯示，3組中位PFS分別為18.83、12.00、5.75個(gè)月[11]。從以上結(jié)果均可以看出，相對(duì)于吉非替尼單藥或化療，具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者一線使用吉非替尼聯(lián)合化療可明顯延長PFS。在厄洛替尼相關(guān)的2項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于具有EGFR敏感突變的NSCLC患者，一線使用厄洛替尼聯(lián)合化療的PFS優(yōu)于厄洛替尼單藥治療[12-13]。目前EGFR-TKI聯(lián)合化療是否可延長患者的OS，作為一線治療方案成為延緩TKI耐藥的主要策略，真正為患者帶來生存獲益尚無定論，仍需更多的研究提供臨床依據(jù)，故本研究分析了埃克替尼聯(lián)合化療的療效及安全性。

本研究回顧性分析了78例一線采用?？颂婺崧?lián)合化療或?？颂婺釂嗡幹委烢GFR敏感突變晚期NSCLC患者的臨床資料，目的為探索?？颂婺崧?lián)合化療是否可以延緩?？颂婺岬哪退帟r(shí)間，提高埃克替尼在一線治療中的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，埃克替尼聯(lián)合化療組中位PFS為12.4個(gè)月，ORR為66.7%，DCR為97.2%；?？颂婺釂嗡幹委熃M中位PFS為8.6個(gè)月，ORR為50.0%，DCR為95.2%。由此可以看出，相對(duì)于?？颂婺釂嗡幹委?，?？颂婺崧?lián)合化療明顯提高了ORR，延長了患者的中位PFS。雖然在隨訪截止時(shí)，仍有23例患者未達(dá)到最后的OS，但從目前結(jié)果來看，?？颂婺崧?lián)合化療組中位OS為23.3個(gè)月，優(yōu)于單藥治療組的18.9個(gè)月。本研究還進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與?？颂婺釂嗡幈容^，?？颂婺崧?lián)合化療不僅明顯延長了具有EGFR19外顯子缺失患者的PFS，而且明顯延長了患者的OS。但是對(duì)于21外顯子突變患者來說，埃克替尼聯(lián)合化療雖然延長了患者的PFS，但兩組患者OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從本研究結(jié)果來看，對(duì)于具有EGFR敏感突變的患者，埃克替尼聯(lián)合化療相對(duì)于?？颂婺釂嗡幹委熅哂懈玫寞熜?，可作為延緩NSCLC一線治療中?？颂婺崮退幍挠行Х椒ǎ貏e是對(duì)于19外顯子缺失的患者。但因本研究納入患者數(shù)量較少，該結(jié)論仍需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。另外，A組出現(xiàn)了較多的不良反應(yīng)，大多是化療引起的血液學(xué)毒性或胃腸道反應(yīng)，但大多較輕微，3級(jí)及以上不良反應(yīng)出現(xiàn)較少，經(jīng)對(duì)癥處理后大多可明顯緩解。?？颂婺嵯嚓P(guān)的不良反應(yīng)有皮炎、腹瀉等，大部分患者均可耐受。

總之，本研究結(jié)果與吉非替尼或厄洛替尼的研究結(jié)果類似，相對(duì)于EGFR-TKI單藥治療，EGFR-TKI聯(lián)合化療具有更好的療效，為EGFR-TKI聯(lián)合化療在EGFR敏感突變NSCLC一線治療提供了更多的臨床依據(jù)。但本研究是一項(xiàng)回顧性研究，樣本量較少，?？颂婺崧?lián)合化療是否可以成為一線治療中更好的選擇仍需前瞻性研究。

[1]JEMAL A,SIEGEL R,XU J,et al.Cancer statistics,2010 [J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):133-134.

[2]ZHOU C,WU Y L,CHEN G,et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer(OPTIMAL,CTONG-0802):a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study [J].Lancet Oncol,2011,12(8):735-742.

[3]MITSUDOMI T,MORITA S,YATABE Y,et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor(WJTOG3405):an open label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(2):121-128.

[4]SHI Y,ZHANG L,LIU X,et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer(ICOGEN):a randomised,double-blind phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet Oncol,2013,14(10):953-961.

[5]ACKMAN D,PAO W,RIELY G J,et al.Clinical defi nition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(2):357-360.

[6]ROSELL R,CARCERENY E,GERVAIS R,et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EURTAC):a multicentre,open-label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol 2012,13(3):239-246.

[7]HERBST R S,GIACCONE G,SCHILLER J H,et al.Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer:a phase Ⅲ trial-INTACT 2[J].J Clin Oncol,2004,22(5):785-794.

[8]GIACCONE G,HERBST R S,MANEGOLD C,et al.Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer:a phase Ⅲ trial-INTACT 1[J].J Clin Oncol,2004,22(5):777-784.

[9]HERBST R S,PRAGER D,HERMANN R,et al.TRIBUTE:a phase Ⅲ trial of erlotinib hydrochloride(OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(25):5892-5899.

[10]GATZEMEIER U,PLUZANSKA A,SZCZESNA A,et al.Phase Ⅲ study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer:the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial[J].J Clin Oncol,2007,25(12):1545-1552.

[11]CHENG Y,MURAKAMI H,YANG P C,et al.Randomized phase Ⅱ trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations[J].J Clin Oncol,2016,34(27):3258-3266.

[13]HIRSCH F R,KABBINAVAR F,EISEN T,et al.A randomized,phase Ⅱ,biomarker-selected study comparing erlotinib to erlotinib intercalated with chemotherapy in first-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(26):3567-3573.