孫 巖， 董艷華， 張彩曉， 趙 亮

近年來(lái)，腦小血管病越來(lái)越受到人們的重視，其起病隱匿、進(jìn)展緩慢，部分可急性發(fā)作，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在過(guò)去診斷比較困難，隨著頭部CT和MRI的廣泛應(yīng)用，人們對(duì)腦小血管病的診斷和治療有了顯著提高。目前腦小血管病的主要臨床分型有腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大及腦微出血等，而隨著我國(guó)老齡化的加速，腦白質(zhì)病越來(lái)越多的在老年人中被發(fā)現(xiàn)，據(jù)研究顯示[1]，在我國(guó)，60～70歲人群中，87%存在皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變，68%存在腦室周圍白質(zhì)改變；而在80～90歲人群中，100%存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，95%存在腦室周圍白質(zhì)改變，腦白質(zhì)病變已經(jīng)成為腦小血管病的主要類型。

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)曾被稱為腦白質(zhì)疏松，是由各種不同病因引起的腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的彌散性斑點(diǎn)狀或斑片狀缺血性改變，最早是由Hachinski提出的影像學(xué)概念，現(xiàn)被認(rèn)為是腦小血管病的一種類型。近年來(lái)，隨著CT和MRI的臨床普及，腦白質(zhì)病變?cè)絹?lái)越多的在中老年人中被發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變可以引起認(rèn)知功能下降、抑郁、步態(tài)障礙、吞咽和排尿功能異常等[2]，嚴(yán)重影響了患者的生活，因此，早期判斷腦白質(zhì)病變，及早給于控制預(yù)防十分重要。目前關(guān)于腦白質(zhì)病變的機(jī)制仍未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與腦白質(zhì)缺血和血腦屏障破壞有關(guān)[3]。

不同的腦白質(zhì)部位存在不同的血液供應(yīng)途徑，其中P-WMLs由室管膜下動(dòng)脈的脈絡(luò)膜動(dòng)脈及紋狀動(dòng)脈的終支供應(yīng)，而D-WMLs則由以直角形式從蛛網(wǎng)膜血管分出的軟腦膜動(dòng)脈長(zhǎng)穿支動(dòng)脈，再以直角形式發(fā)出短支供應(yīng)。既往有研究提示腦室旁、深部白質(zhì)病變臨床表現(xiàn)存在差異，如P-WMLs主要與步態(tài)異常有關(guān)，而D-WMLs以執(zhí)行功能障礙為突出[4]。

在一項(xiàng)關(guān)于腦白質(zhì)病變的磁化轉(zhuǎn)移成像的研究中發(fā)現(xiàn)，腦室旁白質(zhì)病變磁化傳遞率低于深部白質(zhì)病變，考慮二者病理基礎(chǔ)可能不同，且既往大多數(shù)的研究并未將腦白質(zhì)病變進(jìn)行分類探討，兩者之間可能存在不同的發(fā)病機(jī)制，因此，本次研究將腦白質(zhì)病變分為P-WMLs和D-WMLs分別進(jìn)行研究，以期為腦白質(zhì)病變的早期診斷及防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月-2017年3月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥50歲；(2)接受胱抑素C等血生化檢查；(3)無(wú)意識(shí)障礙，能夠配合完成頭部磁共振檢查；(4)患者本人及家屬對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)新發(fā)腦梗死，或3個(gè)月內(nèi)有腦梗死病史；(2)大面積腦梗死病史，或顱內(nèi)大動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的患者；(3)非血管源性的腦白質(zhì)病變，如CO中毒、感染、相關(guān)免疫性疾??；(4)嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重外傷性腦病、顱內(nèi)腫瘤等患者。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的收集 所有入選患者均經(jīng)有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師接診，通過(guò)詢問(wèn)病史，詳細(xì)記錄患者的一般臨床數(shù)據(jù)信息，包括既往病史(高血壓病、糖尿病史等)、吸煙史等。

1.2.2 相關(guān)危險(xiǎn)因素的診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：既往有高血壓病史或現(xiàn)已進(jìn)行降壓治療，或非同日測(cè)量3次血壓值收縮壓均≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。本次研究均以入院時(shí)臥位血壓為參考值。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)典型的糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)加上隨機(jī)血糖檢測(cè)≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖檢測(cè)≥7.0 mmol/L或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h葡萄糖檢測(cè)≥11.1 mmol/L;(2)若患者無(wú)糖尿病癥狀，需復(fù)查上述指標(biāo)，若血糖水平仍高于正常，可診斷;(3)既往有明確糖尿病病史;(4)吸煙診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：目前平均每日吸煙≥1支，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)1 y，或持續(xù)戒煙時(shí)間不足6 個(gè)月。

1.2.3 生化指標(biāo)的收集 入院次日清晨采肘靜脈血，行總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterin，LDL)、血肌酐(serum creatinine，CREA)、血清胱抑素C(Cystatin C)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-C reactive protein，hs-crp)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)等生化檢查。由我院檢驗(yàn)科完成對(duì)上述指標(biāo)的檢測(cè)。

1.2.4 腦白質(zhì)病變的分組標(biāo)準(zhǔn) 本次研究所選患者均在入院后72 h內(nèi)行頭部磁共振檢查，掃描序列包括T1加權(quán)像(T1weighted image，T1WI)、T2加權(quán)像(T2weighted image，T2WI)、液體翻轉(zhuǎn)衰減恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)、彌散成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)。依據(jù)Fazekas量表對(duì)符合要求的患者分別進(jìn)行腦室旁白質(zhì)病變、皮質(zhì)下深部白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：P-WMLs：無(wú)病變?yōu)?分;帽狀或鉛筆線樣薄層病變?yōu)?分；平滑光暈病變記為2分;病變延伸到深部白質(zhì)記為3分。D-WMLs：無(wú)病變記為0分;點(diǎn)狀病灶記為1分;開始融合的點(diǎn)狀病灶記為2分;大面積融合的病灶記為3分。依據(jù)P-WMLs及D-WMLs病變嚴(yán)重程度分為無(wú)-輕度(0分或1分)、中-重度(2分、3分)兩組。所有閱片及評(píng)分均由我院有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 腦白質(zhì)病變患者一般資料的比較

2.1.1 腦室旁白質(zhì)病變的單因素分析 兩組患者性別構(gòu)成、糖尿病史、吸煙史、CRE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與P-WMLs無(wú)-輕度組相比，中-重度組患者年齡較大，高血壓患病率較高，TCH水平較低，hs-CRP、Cys-c、Hcy水平較高，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

2.1.2 皮質(zhì)下深部白質(zhì)病變的單因素分析 兩組患者的性別構(gòu)成比、糖尿病史、吸煙史、TG、TCH、CRE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與D-WMLs無(wú)-輕度組相比，中-重度組患者年齡較大,高血壓患病率較高，Cys-C、Hcy、hs-CRP水平較高，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

2.2 腦白質(zhì)病變影響因素的Logistic回歸分析 P-WMLs患者中，以年齡、高血壓病、TCH、Cys-c、Hcy、hs-CRP為自變量，P-WMLs為因變量(無(wú)-輕度組賦值為0;中-重度組賦值為1)，建立二分類Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、Cys-C為P-WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-WMLs患者中，以年齡、高血壓、Cys-c、Hcy、hs-CRP為自變量;D-WMLs不同分組為因變量(無(wú)-輕度組賦值為0;中-重度組賦值為1)，行二分類Logist回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓病、Cys-c為D-WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3、表4)。

表1 不同P-WMLs病變程度之間的單因素比較

表2 不同D-WMLs病變程度之間的單因素比較

表3 P-WMLs的Logist回歸分析

表4 D-WMLs的Logist回歸分析

3 討 論

本次研究中，單因素分析顯示年齡、高血壓、胱抑素C、TCH、hs-CRP、Hcy等均為腦白質(zhì)病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、胱抑素C為腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中年齡和高血壓被大多數(shù)研究所證實(shí)[8]，本研究結(jié)果同樣支持年齡、高血壓是腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素。胱抑素C與腦白質(zhì)病變的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)議，Wada等[9]以日本社區(qū)604位老年人為研究對(duì)象，對(duì)血清胱抑素C水平、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變以及受試者的MMSE評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胱抑素C水平與腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變明顯相關(guān)，且胱抑素C水平越高，腔隙性腦梗死的病灶數(shù)量越多，腦白質(zhì)病變的程度越重，在調(diào)整相關(guān)血管危險(xiǎn)因素水平后，胱抑素C水平與腦白質(zhì)病變?nèi)跃哂邢嚓P(guān)性，從而說(shuō)明胱抑素C是腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在Simon等[10]研究中，未得出除年齡、高血壓之外的腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果支持體內(nèi)升高的胱抑素C分別是腦室旁白質(zhì)病變和深部白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但兩者相關(guān)性的具體機(jī)制需要進(jìn)一步探討。

胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶家族，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，相對(duì)分子質(zhì)量較低，約為13.3 kD，可由體內(nèi)所有有核細(xì)胞分泌，并廣泛分布于血液、唾液、腦脊液、精液等細(xì)胞外液中，其分泌恒定，不易受年齡、性別、飲食、感染、肌肉組織等影響，胱抑素C能自由經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，在腎臟近曲小管完全被重吸收并分解代謝，不重新回到血液當(dāng)中，且不被腎小管上皮細(xì)胞分泌至管腔內(nèi)，其血清水平主要由腎小球?yàn)V過(guò)率決定，故其被認(rèn)為是反應(yīng)腎小球?yàn)V過(guò)率的理想標(biāo)志物。

既往研究已經(jīng)證實(shí)，腎功能的損傷是心血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。隨著研究的深入，我們逐漸意識(shí)到腎功能損傷亦是腦血管病的危險(xiǎn)因素。Ikram等人[12]以490例受試者為研究對(duì)象，通過(guò)MRI來(lái)評(píng)價(jià)腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、皮質(zhì)下萎縮等腦小血管疾病，并比較受試者的腎小球?yàn)V過(guò)率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能損傷與腦小血管疾病具有相關(guān)性，其機(jī)制可能為腎小球和腦白質(zhì)區(qū)域的血管存在相似性，兩者均為終末小動(dòng)脈，具有相似的解剖結(jié)構(gòu)，兩者血管阻力較低、均易受血流波動(dòng)的影響[13]，高血壓等血管危險(xiǎn)因素均可導(dǎo)致腎小球血管和腦小血管的脂肪玻璃樣變性[13]，所以，兩者的病變可能存在共同的病理基礎(chǔ)。而胱抑素C是反映腎小球?yàn)V過(guò)率的理想標(biāo)志物，故其與腦白質(zhì)病變亦存在相關(guān)性。本次研究結(jié)果中顯示血肌酐在不同程度腦白質(zhì)病變中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于本次研究對(duì)象均為50歲以上的老年患者，血肌酐受年齡影響較大，對(duì)反應(yīng)腎功能的敏感性不如胱抑素C，故相對(duì)于血肌酐，胱抑素C與腦白質(zhì)病變具有更好的相關(guān)性。近年來(lái)，胱抑素C的臨床應(yīng)用受到更多重視，因其具有多重生物活性，可參與機(jī)體內(nèi)諸多生理病理過(guò)程。有研究顯示胱抑素C參與了動(dòng)脈硬化性血管疾病、心血管疾病等多種病理過(guò)程[14]，既往有報(bào)道動(dòng)脈粥樣硬化是腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素[15]，胱抑素C可能通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化而與腦白質(zhì)病變具有相關(guān)性。其機(jī)制可能是在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，血管壁外細(xì)胞基質(zhì)的損傷與重構(gòu)扮演重要角色，動(dòng)脈粥樣硬化組織中的胱抑素C在抑制組織蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)降解的過(guò)程中大量使用，因而細(xì)胞因子會(huì)刺激細(xì)胞產(chǎn)生并釋放更多的胱抑素C入血液，使血液循環(huán)中的胱抑素C水平升高[16]。因此，我們推測(cè)胱抑素C與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性可能通過(guò)多種機(jī)制造成，正是基于此，胱抑素C可能成為反映腦白質(zhì)病變的靈敏標(biāo)志物。

綜上所述，年齡、高血壓、血清胱抑素C為腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于腦白質(zhì)病變患者，我們可通過(guò)其血清胱抑素C水平來(lái)判斷其病變嚴(yán)重程度，積極預(yù)防治療。對(duì)于高齡、高血壓等腦白質(zhì)病變高?；颊撸捎谄淙狈μ禺愋缘呐R床表現(xiàn)，我們可監(jiān)測(cè)其血清胱抑素C水平，提早進(jìn)行干預(yù)，改善患者預(yù)后。另外，本次研究也存在很多局限性，比如樣本量不夠大，腦白質(zhì)病變程度雖經(jīng)專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行判斷，但由于所定標(biāo)準(zhǔn)并非十分精確，故存在一定的差異性。我們期待有更多的研究及更精確的衡量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步明確胱抑素C與腦白質(zhì)病變的關(guān)系。

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