姚震亞 羅蘭 朱德勝

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome HPS）是目前臨床較為少見的一組由組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞過度增生所致的臨床綜合征，多發(fā)于小兒及老年人群［1］，而在不同年齡組患兒中有不同的臨床特點和預(yù)后［2］。目前已知該疾病可分為原發(fā)性、繼發(fā)性、家族性、感染相關(guān)性、惡性腫瘤相關(guān)性、免疫相關(guān)-巨噬細(xì)胞活化綜合征等多種類型，而引發(fā)HPS的疾病種類多樣，包括感染、腫瘤、免疫介導(dǎo)性疾病等［3-4］。由于患者血液中的吞噬細(xì)胞處于過度活躍狀態(tài)，在清除侵入機體致病菌的同時，亦會緩慢侵蝕機體組織和其他器官，引發(fā)一系列嚴(yán)重不良后果，如出血、感染、多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）及彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等［5］。血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）是目前臨床診斷HPS的重要指標(biāo)，但卻極少將其應(yīng)用于臨床療效的評估中。本研究圍繞SF在兒童HPS治療效果中的評估價值展開分析，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月—2016年5月本院收治的120例HPS患兒作為研究對象，根據(jù)轉(zhuǎn)歸將其分為存活組（90例）和死亡組（30例）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)；② SF≥500 μg/L；③ 患兒家屬同意本研究方案且已簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 伴多器官功能障礙綜合征者；② 病情危重，患兒家屬放棄治療者；③ 免疫力缺陷者。

1.2 治療方法 120例HPS患兒入院后根據(jù)實際情況分別進(jìn)行化療、免疫治療、血液凈化等。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 采集患者治療前后06：00～08：00空腹靜脈血3 mL，用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的UniCel DxI 800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定SF、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。正常參考值范圍：SF為 15～152 μg/L；FIB 為 1.7～4.5 g/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HPS患兒一般資料比較 共納入120例HPS患兒。存活組中男性55例，女性35例；年齡3個月～14歲，平均（2.80±0.30）歲。死亡組中男性18例，女性12例；年齡3.5個月～13歲，平均（2.82±0.27）歲。兩組HPS患兒的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。

2.2 兩組HPS患兒治療前后SF、FIB比較 治療前，兩組SF、FIB無明顯差異（P＞0.05）；治療后，存活組各項指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于死亡組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表1 兩組HPS患兒的一般資料比較

表2 兩組HPS患兒的SF、FIB比較

表2 兩組HPS患兒的SF、FIB比較

3 討論

HPS又被稱為反應(yīng)性組織細(xì)胞增多癥（reactive histiocytosis，RH），為單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的良性疾病，其發(fā)生發(fā)展與感染、免疫調(diào)節(jié)紊亂性疾病、結(jié)締組織病、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、免疫抑制存在著密切的關(guān)聯(lián)，尤其是各種病原體感染，約占所有患者總數(shù)的65%～78%［6-7］。病毒感染占比高達(dá)36%，常見的病毒包括EB病毒［8］、腺病毒、B19病毒、登革熱病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等；而細(xì)菌感染次于前者，以腸道革蘭陰性桿菌常見，亦可發(fā)生于傷寒、結(jié)核病等［9］。此外，目前臨床亦有真菌、利什曼原蟲、支原體、立克次體感染所致HPS的報道［10］。由于HPS具有病情進(jìn)展快、預(yù)后差的特點，所以一旦確診就必須接受針對性治療以挽救患者生命［11］。但即便得到對癥治療，仍然有30%左右的患者死亡，使得該疾病日益引起醫(yī)學(xué)界及臨床的關(guān)注［12］。

SF為去鐵蛋白與鐵核心形成的復(fù)合物，除了能夠結(jié)合鐵元素外，亦能夠大幅提高機體內(nèi)鐵的儲備能力，從而達(dá)到維持機體器官功能正常運轉(zhuǎn)和血紅蛋白穩(wěn)定性的目的［13］。該蛋白廣泛存在于機體組織細(xì)胞和體液中，由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)主動分泌或網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞死亡后被動釋放，一旦其數(shù)值發(fā)生異常波動，則表明機體潛在或已經(jīng)出現(xiàn)病理性改變［14］。HPS所致SF異常升高的原因尚未徹底明確，不過絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，炎癥因子誘導(dǎo)、吞噬細(xì)胞異常釋放、組織損傷為其重要誘因［15］。HPS在本質(zhì)上屬于炎癥風(fēng)暴，炎癥反應(yīng)下機體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平大幅提高，如：白細(xì)胞介素 -1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤細(xì)胞因子-α等。隨著炎癥細(xì)胞因子濃度的升高，鐵存儲由轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合態(tài)向鐵蛋白結(jié)合態(tài)轉(zhuǎn)變，使得SF激增。吞噬細(xì)胞作為機體免疫機制的重要組成部分，在正常狀態(tài)下負(fù)責(zé)清除侵入機體的炎癥介質(zhì)，提高免疫抵抗能力；但在過度活躍時使得活化程度隨之提高，不斷吞噬血液中的紅細(xì)胞，而鐵離子在紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)中占有重要地位，當(dāng)紅細(xì)胞被吞噬細(xì)胞吞噬后勢必會導(dǎo)致鐵離子大量釋放，SF水平隨之升高。此外，過度的炎癥反應(yīng)將會對機體多個器官造成損傷，尤其以肝臟損傷更為嚴(yán)重。而肝臟為存儲鐵的重要場所，損傷發(fā)生后，組織細(xì)胞中的鐵蛋白大量釋放。亦有學(xué)者認(rèn)為，炎癥反應(yīng)抑制HPS患者機體內(nèi)鐵代謝，使得鐵蛋白受體不同程度下降，過多的鐵蛋白難以被清除，同樣會導(dǎo)致SF含量的激增。鑒于SF與HPS之間存在密切的關(guān)聯(lián)，國際組織細(xì)胞協(xié)會在其更新的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將SF≥500 μg/L 作為確診該疾病的重要參考指標(biāo)［16］。盡管在長期應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，SF與臨床療效之間存在一定的關(guān)聯(lián)，但極少有將其作為臨床療效評估指標(biāo)的報道，使得研究領(lǐng)域尚存在一定的不足之處。

本研究比較兩組HPS患兒的SF、FIB發(fā)現(xiàn)，治療前兩組無明顯差異，但在治療后卻存在著明顯的差異性。存活組患者SF明顯下降，而FIB則明顯升高；而死亡組SF治療后急劇升高，F(xiàn)IB下降，組內(nèi)及組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果提示，在HPS患兒臨床治療工作中，SF不僅可用作該疾病的診斷指標(biāo)，同時也可作為評估治療效果及預(yù)測患兒預(yù)后的參考指標(biāo)，有重要的推廣使用價值。有研究顯示，緩解組HPS患者與未緩解組HPS患者治療前的 SF分別為（5 091.4±1 621.2）μg/L、（5 260.4±1 735.5） μg/L，二者之間比較無明顯差異；治療后，緩解組 SF 降低至（910.3±326.3）μg/L，而未緩解組SF則升高至（8 412.8±2 229.3）μg/L，組內(nèi)及組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義［17］。與本研究結(jié)果吻合，進(jìn)一步證實了SF在HPS臨床療效評估中的應(yīng)用價值。但本研究亦發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB雖然作為一種急性時相反應(yīng)蛋白，在HPS中可揭示炎癥反應(yīng)的治療效果，但除了受疾病本身影響外，凝血障礙也會影響數(shù)值變化，導(dǎo)致其結(jié)果可靠性大幅降低。而SF則直接反映HPS活動度，受其他因素的影響相對較少，結(jié)果的真實性和可靠性得到了有力的保障。

綜上所述，SF可準(zhǔn)確揭示HPS活動度，對于評估臨床治療效果而言具有重要的參考價值，值得在今后的診療工作中推廣使用。

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