3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物的合成研究

孔德歡，安玉龍，邵志宇，趙圣印

（東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620）

鄰鹵胺化產(chǎn)物是有機(jī)合成中一類重要的中間體，通過對鹵原子的親核取代轉(zhuǎn)換成各種衍生物[1]。近年來，烯烴的氯胺化反應(yīng)吸引了科學(xué)家的研究興趣，這樣的烯烴包括α,β-不飽和酮[2]、α,β-不飽和腈[3]等。此外，氯胺化產(chǎn)物，如2-氯甲基吡咯烷類化合物還是天然產(chǎn)物中重要的結(jié)構(gòu)組成部分[4]。關(guān)于馬來酰亞胺類化合物氯胺化反應(yīng)的報(bào)道很少，2016年，本課題組[5]報(bào)道了一類馬來酰亞胺類化合物氯胺化反應(yīng)，但反應(yīng)是以氯苯作為溶劑，給反應(yīng)的后處理帶來了困難。

本文以馬來酰亞胺類化合物為原料，以正丁醇作為反應(yīng)溶劑，脂肪胺作為氮的來源，氯化銅作為催化劑和氯的來源，反應(yīng)回流3 h，實(shí)現(xiàn)了馬來?；衔锏穆劝坊磻?yīng)，共得到5個(gè)氯胺化產(chǎn)物（3a～3e），收率在68%～85%。其中3d和3e還未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀；Bruker AM-400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；Agilent Technologies 5973N型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純，使用前未進(jìn)行干燥處理。

1.2 條件優(yōu)化

開始以1.0 mmol的N-苯基馬來酰亞胺1a和1.0 mmol的哌啶2a為底物模板來優(yōu)化反應(yīng)條件，如圖1所示，當(dāng)在1.0 equiv的CuCl2催化下，以PhCl作為溶劑，反應(yīng)回流3 h，可以得到分離產(chǎn)率為78%的氯胺化產(chǎn)物3a（Entry 1）。因此，在基礎(chǔ)上篩選了其他的溶劑，如 toluene（Entry 2）、1,4-dioxane（Entry 3）、THF（Entry 4）、n-BuOH（Entry 5）、MeCN（Entry 6）、CH2Cl2（Entry 7）、ClCH2CH2Cl（Entry 8），研究發(fā)現(xiàn)n-BuOH作為反應(yīng)溶劑效果最好，可以得到分離產(chǎn)率為85%的氯胺化產(chǎn)物3a（Entry 5）。然而，增加催化劑CuCl2的量到1.5 equiv（Entry 9）和減少催化劑CuCl2的量到0.5 equiv（Entry 10），并沒有提高反應(yīng)的產(chǎn)率。因此，取得了優(yōu)化的反應(yīng)條件，即1.0 mmol的馬來酰亞胺類化合物1、1.0 mmol的胺2和1.0 equiv的CuCl2混合在n-BuOH中回流反應(yīng)3 h。

圖1 馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應(yīng)的條件優(yōu)化

表1 馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應(yīng)的條件優(yōu)化一覽表

1.3 合成

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，對馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應(yīng)進(jìn)行了底物適用性拓展，如圖2所示，對不同N取代的馬來酰亞胺類化合物如N-苯基馬來酰亞胺、N-H馬來酰亞胺和不同取代的仲胺進(jìn)行了探討，共得到5個(gè)3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物（3a～3e），收率在68%～85%。

圖2 馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應(yīng)的底物適用性拓展

1.3.1 操作步驟

向50 mL圓底燒瓶中加入1.0 mmol的馬來酰亞胺類化合物1和1.0 equiv的CuCl2，然后加入4 mL的n-BuOH作溶劑，最后加入1.0 mmol的胺2，將反應(yīng)混合物置于回流的條件下反應(yīng)3 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，將n-BuOH溶劑蒸除去，然后向反應(yīng)混合物中加入10 mL的乙酸乙酯，通過硅藻土過濾出不溶物，然后用飽和食鹽水萃取有機(jī)相3次（3×60 mL），使用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，將有機(jī)相濃縮，最后通過柱層析分離得到3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物3。

1.3.2 產(chǎn)物表征

3a：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶50），得到黃色固體0.25g，分離產(chǎn)率85%，熔點(diǎn)：126～128℃，1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ1.73(s,6H),3.93(s,4H),7.33(t,J=7.5Hz,3H),7.44(t,J=7.8Hz,2H);13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ24.14,26.79,49.80,94.07,126.28,127.67,128.98,131.50,141.53,164.70,165.60;MS(ESI):m/z=293[M+H+2]+,291[M+H]+.

3b：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶10），得到黃色固體0.22g，分離產(chǎn)率81%，熔點(diǎn)：136～138℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.93 ～ 2.01(m,4H),4.00(t,J=6.3Hz,4H),7.32(dd,J=7.3,5.4Hz,3H),7.40～7.47(m,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ25.20,50.58,90.61,126.21,12 7.56,128.96,131.66,140.27,164.10,166.17;MS(ESI):m/z=279[M+H+2]+,277[M+H]+.

3c：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5），得到黃色固體0.22g，分離產(chǎn)率76%，熔點(diǎn)：160～162℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(t,J=8Hz,4H),4.03(t,J=8H z,4H),7.31(d,J=8Hz,2H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ48.47,67.06,95.95,126.27,127.91,129.07,131.23,140.68,164.64,165.22;MS(ESI):m/z=295[M+H+2]+,293[M+H]+.

3d：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶20），得到黃色固體0.25g，分離產(chǎn)率77%，熔點(diǎn)：96～98℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.35(s,3H),5.02(s,2H),7.27～7.37(m,6H),7.37～7.41(m,2H),7.44(t,J=7.8Hz,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ39.35,56.38,94.05,126.28,127.56,127.77,128.00,128.94,129.02,131.42,136.30,141.69,164.56,1 65.60;MS(ESI):m/z=329[M+H+2]+,327[M+H]+.

3e：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶20），得到黃色固體0.14g，分離產(chǎn)率68%，熔點(diǎn)：98～100℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(t,J=6.6Hz,4H),3.94(t,J=7.2Hz,4H),7.58(s,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ25.10,50.35,90.67,140.98,164.96,167.10;MS(ESI):m/z=203[M+H+2]+,201[M+H]+.

2 結(jié)果與討論

如圖2所示，對氯胺化反應(yīng)的適用性進(jìn)行了探討，對不同N取代的馬來酰亞胺類化合物如N-苯基馬來酰亞胺、N-H馬來酰亞胺和不同取代的仲胺進(jìn)行了探討，共得到了5個(gè)3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物（3a～3e），收率在68%～85%。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，N-苯基馬來酰亞胺的反應(yīng)性要比N-H馬來酰亞胺好（3b為81%，3e為68%）,這可能是由于N-H馬來酰亞胺上的N-H鍵性質(zhì)較為活潑，參與了一些復(fù)雜的反應(yīng)。

3 結(jié)論

本文以馬來酰亞胺類化合物為原料，以CuCl2作為催化劑且提供氯的來源，以脂肪胺作為氮的來源，實(shí)現(xiàn)了馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應(yīng)，共得到了5個(gè)3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物，收率在68%～85%。

[1]Chen D, Guo L, Liu J, et al. Functionalization of α,β-Unsaturated Esters and Ketones: A Facile and Highly Stereoselective One-Pot Approach to N-Protectedα,β-Dehydroamino Acid Derivatives[J].Organic Letters, 2005,7(5):921-924.

[2]Li G, Wei H X, Kim S H.Unexpected Copper-Catalyzed Aminohalogenation Reaction of Olefins Using N-halo-N-metallo-sulfonamide as the Nitrogen and Halogen Sources[J].Tetrahedron,2001,57(40):8407-8411.

[3]Han J L,Zhi S J, Wang L Y, et al.CuCl-Catalyzed Regio- and Stereose lectiveAminohalogenation ofα,β-Unsaturated Nitriles[J].European Journal of Organic Chemistry,2007(8):1332-1337.

[4]Kim W G, Kim J P, Kim, C J, et al. Benzastatins A, B, C, and D: New Free Radical Scavengers from Streptomyces nitrosporeus 30643. I.Taxonomy, Fermentation, Isolation, Physico-chemical Properties and Biological Activities[J]. Journal of Antibiotics,1996,49(1):20-25.

[5]An Y L, Zhang H H, Zhao S Y, et al. Cu/Ag Cocatalyzed Aerobic Oxidative Amination and CuCl2Mediated Aerobic Oxidative Chloroamination of Maleimides[J]. European Journalof Organic Chemis try,2016,2016(32):5405-5414.