吳書(shū) 張開(kāi)顏 陳炳榮 王玲玲

中圖分類號(hào) R275.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0809-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.20

摘 要 目的：觀察拉坦前列素與噻嗎洛爾不同聯(lián)用方案治療原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（POAG）的臨床療效與安全性。方法：采用2×2自身交叉對(duì)照方案，選擇2014年1月-2016年11月在三亞市人民醫(yī)院接受治療的50例POAG患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩個(gè)治療順序組，各25例。A組患者先行傳統(tǒng)用藥方案（拉坦前列素滴眼液每晚 1 次，每次 1 滴+馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液早晚各滴 1 次，每次 1 滴），治療8周后，經(jīng)48 h洗脫期，再行改進(jìn)用藥方案（拉坦前列素滴眼液每晚1次，每次 1 滴+馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液每日早上1次，每次1滴）治療8周；B組患者則先行改進(jìn)治療方案治療，治療8周后，經(jīng)48 h洗脫期，再行傳統(tǒng)治療方案治療8周。比較兩種用藥方案患者用藥前后24 h平均眼壓、峰值眼壓、谷值眼壓及眼壓波動(dòng)值，并記錄其眼部血流動(dòng)力學(xué)[最大舒張末期血流速度（EDV）、最大收縮期峰值血流速度（PSV）、阻力指數(shù)（RI）]及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩種用藥方案治療后，患者24 h平均眼壓、峰值眼壓、谷值眼壓、眼壓波動(dòng)值及RI均顯著低于治療前，EDV、PSV均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。改進(jìn)用藥方案患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)用藥方案（4.0% vs. 22.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：將拉坦前列素聯(lián)合噻嗎洛爾的傳統(tǒng)聯(lián)用方案中的噻嗎洛爾早晚2次用藥改為早上1次用藥，不改變其療效，但用藥不良反應(yīng)有所減少。

關(guān)鍵詞 拉坦前列素；噻嗎洛爾；原發(fā)性開(kāi)角型青光眼；24 h 眼壓；眼部血流動(dòng)力學(xué)

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the clinical efficacy and safety of different combination regimens of latanoprost combined with timolol in the treatment of primary open-angle glaucoma （POAG）. METHODS： By 2×2 self-cross controlled regimen， a total of 50 POAG patients were selected from Sanya Municipal People’s Hospital during Jan. 2014-Nov. 2016， and then divided into group A and B according to random number tablet， with 25 cases in each group. Group A received traditional regimens （Latanoprost eye drops， once every night， one drop each time+Timolol maleate eye drops， once in the morning and evening， one drop each time）； after 8 weeks of treatment and 48 h washout period， group A was given modified regimen （Latanoprost eye drops， once every night， one drop each time+Timolol maleate eye drops， once every morning， one drop each time） for 8 weeks. Group B was given modified regimen； after 8 weeks of treatment and 48 h washout period， then was given traditional regimen for 8 weeks. The 24 h average intraocular pressure， peak and trough intraocular pressure before and after medication， ocular hemodynamics [end diastolic velocity（EDV）， peak systolic velocity （PSV）， resistance index （RI）] and ADR were recorded in 2 regimens. RESULTS： After received two regimens， 24 h average intraocular pressure， peak and trough intraocular pressure， intraocular pressure fluctuation and RI were significantly lower than before treatment， while EDV and PSV were significantly higher than before treatment， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance between 2 groups （P>0.05）. The total incidence of ADR in patients receiving modified regimen was significantly lower than those receiving traditional regimen （4.0% vs. 22.0%）， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： In traditional combination regimen of latanoprost combined with timolol， the frequency of timolol use was changed from twice in the morning and evening to once in the morning， which doesn’t influence therapeutic efficacy but reduce ADR.

KEYWORDS Latanoprost； Timolol； Primary open-angle glaucoma； 24 h intraocular pressure； Ocular blood flow

青光眼是目前全球第二大致盲性眼病，而且流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率仍在逐年上升，至2020年，我國(guó)青光眼人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到600萬(wàn)[1]。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（POAG）是最常見(jiàn)的青光眼類型。目前POAG的治療仍以局部用藥為首選，由于該病隱蔽性強(qiáng)，早期不易檢測(cè)[2]，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已較為嚴(yán)重，使用單一用藥往往療效不佳?！段覈?guó)原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)》[3]中指出，對(duì)于單一用藥不能達(dá)到理想治療效果時(shí)，可考慮聯(lián)合用藥治療。而聯(lián)合用藥存在藥物使用次數(shù)增多、用藥依從性降低、由于防腐劑使用量增多易增加不良反應(yīng)等不足。能否在減少用藥次數(shù)的情況下，選擇保證POAG治療效果的聯(lián)合用藥方案值得考察。POAG可分為高眼壓型、正常眼壓型和高眼壓癥三類。拉坦前列素聯(lián)合噻嗎洛爾是治療青光眼的常用方案，但傳統(tǒng)治療中噻嗎洛爾為每日2次用藥。國(guó)內(nèi)外均有研究指出，噻嗎洛爾在夜間療效不足[4-5]，且Ozyol E等[6]的研究顯示，噻嗎洛爾日間單次用藥聯(lián)合拉坦前列素治療POAG的療效較拉坦噻嗎每日2次更優(yōu)。若能在減少用藥次數(shù)的情況下保證較好的治療效果，將有利于提高患者的依從性，降低治療費(fèi)用?；诖?，本研究采用前瞻性、交叉設(shè)計(jì)、隨機(jī)對(duì)照方案觀察了拉坦前列素與噻嗎洛爾不同聯(lián)用方案治療POAG的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 樣本量的估算

采用PASS 11.0 軟件進(jìn)行樣本量估算。以眼壓均值為分析指標(biāo)，結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[6]，觀察對(duì)象的允許誤差設(shè)定為1.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），差值的標(biāo)準(zhǔn)差設(shè)定為2.8 mmHg，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05，檢驗(yàn)效能為0.9，估算得到樣本量為40?？紤]到研究過(guò)程中可能存在退出病例（假定本研究退出率為20%），本研究最終擬將樣本量定為50。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2014年《我國(guó)原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)》[3]中高眼壓型青光眼或高眼壓癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡20～70歲；（3）所有患者均未經(jīng)治療或經(jīng)藥物洗脫后入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）閉角型青光眼或正常眼壓青光眼患者；（2）存在所用藥物說(shuō)明書(shū)中提及的使用禁忌者；（3）治療前接受過(guò)其他干擾本次研究指標(biāo)者，如接受過(guò)手術(shù)治療、激光治療或存在角膜疾病等患者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 研究對(duì)象

選擇2014年1月-2016年11月在三亞市人民醫(yī)院接受治療的50例POAG患者，其中男性22例、女性28例，年齡39～70歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組和B組，各25例，選擇經(jīng)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選的患者進(jìn)行研究，不論單雙眼均作為1例入選；若患者兩眼眼壓相當(dāng)，則以右眼作為研究眼記錄相關(guān)數(shù)據(jù)；若患者兩眼眼壓不一致，則以眼壓高的眼睛為研究眼。兩組患者性別、年齡、疾病類型、基線平均眼壓、角膜厚度等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者對(duì)本次研究?jī)?nèi)容均知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

1.4 干預(yù)措施及設(shè)計(jì)方案

本次研究采用2×2自身交叉設(shè)計(jì)方案，治療方法分為傳統(tǒng)用藥方案和改進(jìn)用藥方案。傳統(tǒng)用藥方案：拉坦前列素滴眼液（上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133249，規(guī)格：2.5 mL ∶ 125 μg）每日晚20：00滴1次，每次1滴+馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液（上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021041，規(guī)格：5 mL ∶ 25 mg）每日早晚（8：00、20：00） 各滴 1次，每次1滴。改進(jìn)用藥方案：拉坦前列素滴眼液每日晚20：00滴1次，每次1滴+馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液每日早8：00滴1次，每次1滴。上述用藥時(shí)間均不超過(guò)上述時(shí)間點(diǎn)前后30 min；治療期間禁止使用其他類型降低眼壓的藥物。

A組患者先行傳統(tǒng)用藥方案，治療8周后，經(jīng)48 h洗脫期，再行改進(jìn)用藥方案治療；B組先行改進(jìn)治療方案治療，治療8周后，經(jīng)48 h洗脫期，再行傳統(tǒng)治療方案治療。設(shè)計(jì)方案實(shí)施流程見(jiàn)圖1。每種用藥方案實(shí)施前后，所有患者均分別進(jìn)行24 h眼壓、眼血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 24 h眼壓監(jiān)測(cè) 囑患者檢測(cè)前1周保持每日8 h臥床睡眠，24 h 眼壓測(cè)量前1日禁飲酒、咖啡等影響眼壓的食物；測(cè)量當(dāng)日囑患者每次飲水量<500 mL，測(cè)量前0.5 h禁止飲水，以防干擾檢測(cè)結(jié)果。利用Goldmann壓平眼壓計(jì)（瑞士HAAG-STREIT公司）監(jiān)測(cè)患者兩種用藥方案實(shí)施前后當(dāng)日8：00、10：00、12：00、14：00、16：00、18：00、20：00、22：00、2：00、4：00、6：00 這11個(gè)時(shí)間點(diǎn)的坐位眼壓，其中夜間測(cè)量為2：00、4：00、6：00這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。所有測(cè)量均由同一專職人員測(cè)定，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定2次，當(dāng)差值>2 mmHg時(shí)，進(jìn)行第3次測(cè)定，取相近的2次結(jié)果求平均值。所用眼壓計(jì)均定期校準(zhǔn)。

1.5.2 眼部血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) 采用東芝Aplio 500型彩色多普勒超聲掃描儀（日本東芝公司）對(duì)所有患者兩種用藥方案實(shí)施前后的眼部血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。患者取仰臥位后，閉合雙眼，將超聲探頭放于眼瞼后，進(jìn)行水平和垂直掃描，測(cè)量其最大舒張末期血流速度（EDV）、最大收縮期峰值血流速度（PSV），并記錄計(jì)算機(jī)顯示的阻力指數(shù)（RI）。

1.5.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，所有患者均行視力、視野、角膜、血壓、心率等常規(guī)檢查，并記錄患者自覺(jué)癥狀。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示，若檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，則組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)不符合正態(tài)分布和不具有方差齊性者，進(jìn)行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種用藥方案治療前后患者24 h眼壓比較

兩種用藥方案治療前，患者平均眼壓、峰值眼壓、谷值眼壓及眼壓波動(dòng)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，患者上述指標(biāo)均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表2。眼壓波動(dòng)情況見(jiàn)圖2。

2.2 兩種用藥方案治療前后患者眼血流動(dòng)力學(xué)比較

兩種用藥方案治療前，患者EDV、PSV比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，患者EDV、PSV均較治療前顯著升高，而RI顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表3。

2.3 不良反應(yīng)

患者不良反應(yīng)均發(fā)生在用藥周期內(nèi)。傳統(tǒng)用藥方案治療期間患者出現(xiàn)瘙癢感2例、結(jié)膜充血3例、眼睛灼燒感3例、異物感3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.00%；改進(jìn)用藥方案治療期間患者出現(xiàn)結(jié)膜充血1例、眼睛灼燒感1例、不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%。經(jīng)確切概率計(jì)算，改進(jìn)用藥方案治療期間患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)用藥方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，所有患者治療期間均未見(jiàn)其他全身不良反應(yīng)或明顯的視野進(jìn)行性損害發(fā)生。

3 討論

拉坦前列素屬于F2α前列素類藥物，是各國(guó)指南中推薦的治療原發(fā)性青光眼的一線用藥，其主要作用機(jī)制為通過(guò)松弛睫狀肌，增寬肌間隙，增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜外流，降低房水外流阻力，從而發(fā)揮降眼壓功效，但不會(huì)減少房水生成[7-8]；而噻嗎洛爾屬β腎上腺素能受體阻滯藥，其主要通過(guò)減少房水生成而降低眼壓[9]，兩種藥物作用機(jī)制不同。多項(xiàng)研究均顯示，將二者聯(lián)用治療POAG可發(fā)揮更好的療效，目前存在非固定配方的聯(lián)合用藥及固定配方的復(fù)合制劑用藥兩種聯(lián)用方案[10-11]。Quaranta L等[12]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，前列腺素類藥物和噻嗎洛爾非固定配方的聯(lián)合用藥療效要優(yōu)于固定配方的復(fù)合制劑；而Webers CA 等[13]證實(shí)，拉坦前列素聯(lián)合噻嗎洛爾的非固定配方治療POAG的總體療效要優(yōu)于其復(fù)合制劑拉坦噻嗎，故本研究主要就拉坦前列素聯(lián)合噻嗎洛爾非固定配方的不同聯(lián)合用藥方案進(jìn)行考察。

目前，眼壓控制仍是治療青光眼的唯一確切方法，但眼壓變化具有晝夜波動(dòng)規(guī)律。肖明等[14]研究發(fā)現(xiàn)，有73.5%的POAG患者峰值眼壓出現(xiàn)在門診以外時(shí)間；沈琪敏等[15]也指出，患者夜間峰值眼壓出現(xiàn)比例較高，但目前常規(guī)眼壓治療監(jiān)測(cè)中多考察日間眼壓或者門診眼壓，容易造成眼壓得到控制的假象，而實(shí)際上病情仍在進(jìn)展。因此，在POAG治療中有必要對(duì)患者的24 h眼壓情況進(jìn)行考察。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩種用藥方案患者眼壓峰值均在凌晨6：00出現(xiàn)（如圖2所示），與劉娟娟等[16]報(bào)道基本一致。而經(jīng)兩種用藥方案治療后，患者平均眼壓、峰值眼壓、谷值眼壓、眼壓波動(dòng)值均較治療前明顯降低，提示兩種用藥方案均能有效控制患者的眼壓。此外，缺血性損害則可能是青光眼發(fā)病的另一個(gè)原因。針對(duì)國(guó)人的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，相比正常人，POAG患者的眼內(nèi)血流供應(yīng)減少，而RI增加[17]，因此本研究考察了患者治療前后眼部血流動(dòng)力學(xué)情況。結(jié)果顯示，兩種用藥方案治療后，患者眼血流的EDV、PSV明顯升高，而RI明顯降低，與賴會(huì)君等[18]研究結(jié)果基本一致，提示兩種用藥方案均可有效提高患者眼部血流速度，降低血管阻力，進(jìn)而減少視神經(jīng)的缺血性損害。上述結(jié)果表明，在眼壓控制及眼部血流改善方面，將傳統(tǒng)拉坦前列素聯(lián)合噻嗎洛爾用藥方案中的噻嗎洛爾早晚用藥改為日間用藥，其眼壓控制及眼部血流改善效果與傳統(tǒng)用藥相似。

安全性方面，改進(jìn)用藥方案的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯降低，考慮可能與患者藥物使用頻率降低、藥物防腐劑用量減少有關(guān)；且用藥次數(shù)減少，有利于患者用藥依從性提高，并可有效減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但本研究不足在于樣本量較小，且隨訪時(shí)間有限，未考察藥物的長(zhǎng)期療效，也未對(duì)藥物的具體作用機(jī)制進(jìn)行深入考察，因此后續(xù)仍需大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步確認(rèn)所得結(jié)果的可靠性。

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（收稿日期：2017-10-19 修回日期：2017-12-17）

（編輯：孫 冰）