基于“腎應(yīng)冬”理論探討季節(jié)變化對金黃地鼠免疫系統(tǒng)的影響

李雨欣 許筱穎 郭霞珍 施娜

摘要 目的：觀察松果體摘除術(shù)金黃地鼠白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6及IgE、IgG在四季中的水平并與正常金黃地鼠進(jìn)行比較，探討松果體對免疫系統(tǒng)的季節(jié)性調(diào)控機(jī)制，揭示“腎應(yīng)冬”的內(nèi)涵。方法：選取2個月齡金黃地鼠，分為春分、夏至、秋分、冬至4個節(jié)氣組，每個節(jié)氣組內(nèi)又分實(shí)驗(yàn)組（行松果體摘除術(shù)）、對照組。動物飼養(yǎng)至春分、夏至、秋分、冬至4個時間點(diǎn)當(dāng)日，于晚9：00后腹主動脈取血，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定相關(guān)免疫指標(biāo)。結(jié)果：IL-2、IL-6、IgE、IgG的水平變化具有明顯的季節(jié)節(jié)律性；IL-1、IL-2、IL-6、IgG水平在冬季達(dá)到最低；實(shí)驗(yàn)組和對照組間比較，顯示松果體能調(diào)控IL-2、IgE、IgG的分泌，IL-2在被摘除松果體后失去了季節(jié)變化的規(guī)律性。結(jié)論：血清白介素和免疫球蛋白水平基本存在春夏高、秋冬低的季節(jié)性變化規(guī)律，這與中醫(yī)“冬季封藏”的理論不謀而合，且松果體在此過程中對免疫系統(tǒng)發(fā)揮部分調(diào)節(jié)作用。

關(guān)鍵詞 腎應(yīng)冬；二分二至；季節(jié)變化；金黃地鼠；免疫系統(tǒng)；白介素；免疫球蛋白；松果體

Abstract Objective：To discuss the effect of the pineal in modulating the immune system and the connotation of “kidney corresponds with winter” through observing the level of golden hamster′s interleukin-1 （IL-1），IL-2，IL-6 and IgE and IgG in seasons after removing the pineal and comparing it with normal golden hamsters.Methods：Two-month-old Golden hamsters were divided into four groups：vernal equinox，summer solstice，autumn equinox and winter solstice.Each group was subdivided into experimental group （row pineal extirpation） and control group.Golden hamsters were fed until vernal equinox，summer solstice，autumnal equinox and winter solstice.Blood was drawn from abdominal aorta on these four days after 9：00 pm，and ELISA method was used to measure the relevant immune index.Results：The content of IL-2，IL-6，IgE and IgG had obvious seasonal rhythmicity.The content of IL-1，IL-2，IL-6 and IgG reached the lowest in winter.It was shown that the pineal could regulate the secretion of IL-2，IgE and IgG，and IL-2 lost the regularity of seasonal change after removing the pineal.Conclusion：The content of serum interleukin and immune globulin basically is high in spring and summer and low in autumn and winter，which coincides with the theory of “winter-storing” in traditional Chinese medicine.And the pineal can partly regulate the immune system.

Key Words Kidney corresponds with winter； Equinoxes and solstices； Seasonal change； Golden hamster； Immune system； Interleukin； Immune globulin； Pineal gland

中圖分類號：R229文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.038

天人相應(yīng)理論，是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識生命活動的特有思維模式，其中包涵著豐富的醫(yī)學(xué)氣象學(xué)理論思想[1]。天人相應(yīng)理論認(rèn)為，人體的生理、病理等生命活動，與自然環(huán)境的變化息息相關(guān)，人作為自然界的一分子，必須要順應(yīng)自然界的四季和晝夜變化。自然界存在著人體賴以生存的必要條件，其變化對人體產(chǎn)生廣泛的影響，而機(jī)體也相應(yīng)地產(chǎn)生反應(yīng)去適應(yīng)自然的變化規(guī)律，可見人體在形體結(jié)構(gòu)、生理功能和病理變化方面都與自然界存在著密不可分的關(guān)系[2]。前期研究結(jié)果表明，“腎應(yīng)冬”的調(diào)控機(jī)制與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)密切相關(guān)。本研究以免疫防御功能為切入點(diǎn)，通過動物實(shí)驗(yàn)，研究腎與冬氣相通的免疫學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，為“腎應(yīng)冬”的調(diào)控理論提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 金黃地鼠，雄性，2個月齡，體重（130±20）g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，品系：LVG，級別：SPF，飼料為普通鼠全價顆粒飼料（北京維通利華公司提供）。

1.1.2 藥物 本實(shí)驗(yàn)無藥物干預(yù)。

1.1.3 試劑與儀器 酶標(biāo)儀：（Thermo Multiskan MK3，芬蘭）；生化儀：（Beckmancoulter UniCel DxC 600 Synchron，美國）；孵育箱（泰斯特）；電熱恒溫鼓風(fēng)箱（101-1AB型，中國）；洗板機(jī)（SUNOSTIK SAR-520B，中國）；離心機(jī)：（Beckman低溫高速離心機(jī)，美國）；IL-1、IL-2、IL-6、IgE、IgG酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（欣博盛生物科技有限公司提供）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 分組：分為春分、夏至、秋分、冬至4個節(jié)氣，每個節(jié)氣前7周購入動物，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組、對照組，每組8只，適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d，于春分、夏至、秋分、冬至前30 d進(jìn)行造模。

模型制備：實(shí)驗(yàn)組：10%水合氯醛4 mL/kg腹腔注射進(jìn)行麻醉，固定于鼠板，乙醇消毒備皮，頭頂皮膚切口約1.5 cm，暴露顱矢狀縫、人字縫，以顱骨人字縫和矢狀竇中心為原點(diǎn)，用直徑約為0.5 cm特制電鉆鉆開頭骨，暴露矢靜脈（SSV）、橫向靜脈竇（T）、竇匯（CS）。沿SSV兩側(cè)縱向切開硬腦膜，雙結(jié)扎SSV，剪斷，向后翻轉(zhuǎn)斷端（近CS端），用眼科鑷取出松果體，把SSV放回原位，明膠海綿止血，用生理鹽水清創(chuàng)后縫合皮膚，傷口點(diǎn)適量青霉素溶液。手術(shù)后單籠飼養(yǎng)，1周左右觀察傷口情況，愈合情況良好則合籠。對照組：不做任何處理。氣候條件：選擇自然條件下春分、夏至、秋分、冬至4個時間點(diǎn)，恒溫飼養(yǎng)，春分、秋分動物房內(nèi)溫度控制在（20±2）℃，夏至為（22±2）℃，冬至為（17±2）℃。自然光照，自由攝食進(jìn)水。

取材：動物飼養(yǎng)至春分、夏至、秋分、冬至4個時間點(diǎn)，當(dāng)日晚9：00后進(jìn)行取材實(shí)驗(yàn)。動物稱重后在暗室5周紅光燈下，麻醉后腹主動脈取血，靜置20 min后置于4 ℃離心機(jī)取血清（3 000 r/min，20 min），存于-80 ℃冰箱冷凍備用。

1.2.2 給藥方法 無需給藥。

1.2.3 檢測指標(biāo)與方法 用ELISA法測定血清中IL-1、IL-2、IL-6及IgE、IgG的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，實(shí)驗(yàn)組、對照組間的數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；春分、夏至、秋分、冬至4個時間段比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組不同季節(jié)環(huán)境下金黃地鼠血清IL-1水平比較

四季對照組與實(shí)驗(yàn)組金黃地鼠血清IL-1季節(jié)性水平變化，對照組四季間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），各季節(jié)IL-1水平秋>春>夏>冬；實(shí)驗(yàn)組春分IL-1水平與對照組春分相比升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），四季IL-1水平春>夏>秋>冬，春顯著高于其他3季（P<0.05）。無論是實(shí)驗(yàn)組還是對照組，IL-1水平均在冬至達(dá)到最低值，表明IL-1在冬季水平最低，這與“冬主封藏”的規(guī)律相一致。見表1。

2.2 2組不同季節(jié)環(huán)境下金黃地鼠血清IL-2水平比較

四季對照組與實(shí)驗(yàn)組金黃地鼠血清IL-2季節(jié)性水平變化，對照組IL-2水平夏至組顯著高于春、冬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在冬至最低，整體水平夏>秋>春>冬；實(shí)驗(yàn)組則這種季節(jié)之間的差異消失，各季節(jié)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。生理?xiàng)l件下，IL-2水平變化有明顯的季節(jié)節(jié)律性，呈現(xiàn)夏高冬低的趨勢，符合“腎應(yīng)冬”理論，而實(shí)驗(yàn)組在摘除松果體后，這種季節(jié)節(jié)律性消失。見表2。

2.3 2組不同季節(jié)環(huán)境下金黃地鼠血清IL-6水平比較

四季對照組與實(shí)驗(yàn)組金黃地鼠血清IL-6季節(jié)性水平變化，實(shí)驗(yàn)組和對照組在春分的IL-6水平均顯著高于同組其他3季（P<0.05），其余3季間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組春分IL-6水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示自然氣條件下，IL-6水平與季節(jié)有一定的相關(guān)性，呈現(xiàn)春秋較高，夏冬較低的趨勢。在摘取松果體后，實(shí)驗(yàn)組金黃地鼠IL-6水平仍存在明顯的季節(jié)性變化，且最低值出現(xiàn)在冬季。見表3。

2.4 2組不同季節(jié)環(huán)境下金黃地鼠血清IgE水平比較

四季對照組與實(shí)驗(yàn)組金黃地鼠血清IgE季節(jié)性水平變化，對照組IgE水平在秋分時最低，春、夏、冬與之相比較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明IgE的水平有一定的季節(jié)性規(guī)律；實(shí)驗(yàn)組IgE水平夏秋明顯低于冬春，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組IgE水平整體水平下降，夏至IgE水平實(shí)驗(yàn)組顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組不同季節(jié)環(huán)境下金黃地鼠血清IgG水平比較

四季對照組與實(shí)驗(yàn)組金黃地鼠血清IgG季節(jié)性水平變化，對照組IgG水平秋>夏>春>冬，冬至顯著低于春夏秋3組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IgG具有季節(jié)性變化規(guī)律且順從“冬藏”的自然節(jié)律；摘除松果體后的實(shí)驗(yàn)組，IgG水平春>夏>冬>秋，春分顯著高于夏秋冬（P<0.05），其季節(jié)變化趨勢與對照組相反，提示松果體對IgG水平有調(diào)控作用。見表5。

3 討論

3.1 機(jī)體的免疫功能整體存在著季節(jié)性變化態(tài)勢

實(shí)驗(yàn)比較了同組內(nèi)不同節(jié)氣時間段下金黃地鼠免疫系統(tǒng)的變化情況，及行松果體摘除術(shù)的實(shí)驗(yàn)組和對照組之間的差異性，從四季變化對金黃地鼠血清IL-1、IL-2、IL-6、IgE、IgG水平的影響上來討論“腎應(yīng)冬”理論的內(nèi)涵，并探討松果體此過程中發(fā)揮的調(diào)控作用。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的免疫功能整體存在著明顯的季節(jié)性變化態(tài)勢，大部分免疫指標(biāo)表現(xiàn)出了春夏高秋冬降低的趨勢，且松果體在此過程中起了部分的調(diào)節(jié)作用。

通過四季間的比較，可看出參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的IL-2、IL-6、IgE、IgG水平，具有明顯的季節(jié)性變化規(guī)律，隨著季節(jié)波動變化來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而使人體適應(yīng)環(huán)境氣候的變化。IL-1、IL-2、IgG水平在冬季達(dá)到最低，此乃“冬主封藏”的表現(xiàn)。IL-1對照組在秋季最高，提示IL-1在秋季承擔(dān)了機(jī)體主要的免疫功能，可能與秋季相關(guān)疾病如感冒、支氣管哮喘等有關(guān)。IL-6春季水平明顯高于其他3季，提示IL-6在春季擔(dān)任了主要的免疫任務(wù)，此為機(jī)體對外來入侵物的初次應(yīng)答；IL-2在夏季的水平最高，提示IL-2在夏季擔(dān)任了主要的免疫任務(wù)，此為機(jī)體免疫系統(tǒng)的再次免疫應(yīng)答。對照組IgE的水平在春、夏、秋3季連續(xù)下降，在冬季上升，IgG的水平在春、夏、秋3季連續(xù)升高，而在冬季上升，提示IgE與IgG在免疫功能上存在著這種互補(bǔ)關(guān)系，在不同季節(jié)發(fā)揮主要的免疫職能，相互補(bǔ)充機(jī)體免疫系統(tǒng)功能。

實(shí)驗(yàn)組和對照組間比較顯示，IL-2在被摘除松果體后失去了季節(jié)變化的規(guī)律性，說明松果體在維持機(jī)體適應(yīng)季節(jié)變化方面有著重要的作用；對照組IgE與IgG水平呈互補(bǔ)關(guān)系，而實(shí)驗(yàn)組這種互補(bǔ)關(guān)系消失，顯示松果體可調(diào)控IgE、IgG的分泌，協(xié)調(diào)免疫球蛋白的相互關(guān)系；實(shí)驗(yàn)組IgE整體水平下降，表明松果體對IgE的分泌有促進(jìn)作用；IgG對照組水平呈春、夏、秋上升，冬下降趨勢，實(shí)驗(yàn)組呈春、夏、秋下降，冬稍微上升的趨勢，季節(jié)變化趨勢與對照組相反，提示松果體對IgG水平有調(diào)控作用，且與IgG水平呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

通過以上數(shù)據(jù)分析，可得出如下結(jié)論：1）中醫(yī)“腎應(yīng)冬”與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)的大部分免疫指標(biāo)呈現(xiàn)春夏高、秋冬低的趨勢，機(jī)體的免疫功能在冬季下降，這與中醫(yī)“腎應(yīng)冬，主封藏”理論相應(yīng)，冬季人體精氣封藏不妄泄，人體各項(xiàng)功能包括免疫功能下降，這種五臟主動適應(yīng)環(huán)境氣候變化而產(chǎn)生相應(yīng)內(nèi)部適應(yīng)機(jī)制的調(diào)控，是“藏象應(yīng)時”理論的內(nèi)涵之一。2）“腎應(yīng)冬”與松果體的調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)研究從一定程度上說明松果體作為機(jī)體的一種高位調(diào)節(jié)器官，可部分影響機(jī)體的免疫功能，這為松果體是“腎應(yīng)冬”的中介性物質(zhì)提供了依據(jù)，同時也從神經(jīng)內(nèi)分泌免疫角度探討了臟腑的適應(yīng)性調(diào)控[2]。

3.2 松果體作為人體的高位調(diào)節(jié)組織，是“腎應(yīng)冬”的重要中介物質(zhì)

《素問·寶命全形論》中提到：“天覆地載，萬物悉備，莫貴于人。人以天地之氣生，四時之法成”。人憑借著自然之氣，按照一年四季的法則而生長，體現(xiàn)了人與天同為一氣。人類的生存和健康會受到自然界各種變化的影響，而季節(jié)氣候因素對人體機(jī)能的影響尤為密切。“腎應(yīng)冬”理論是中醫(yī)藏象學(xué)說中的理論之一，也是天人相應(yīng)理論的基本觀點(diǎn)之一，在中醫(yī)理論體系中居重要的地位。其基本內(nèi)涵是，隨著自然界的四季變化，人體與腎相關(guān)的生理機(jī)能會隨之改變來與之相適應(yīng)，腎能夠適應(yīng)冬季的環(huán)境變化而調(diào)整自身以及與其他臟腑之間的關(guān)系，以此來維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[3]?！端貑枴ち?jié)藏象論》指出：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，……為陰中之太陰，通于冬氣”。腎主藏精，宜閉固不宜妄泄，是人體的精氣封藏的根本，其氣通于冬季[4]?！澳I應(yīng)冬，主封藏”的研究對于進(jìn)一步探討腎藏象實(shí)質(zhì)內(nèi)涵有一定的意義。

“四時五臟陰陽”理論是中醫(yī)天人相應(yīng)理論的重要組成部分，是探討五臟的生理功能與時間節(jié)律關(guān)系的理論體系[5]?！拔迮K應(yīng)時”學(xué)說是“四時五臟陰陽”理論中關(guān)于人體內(nèi)在臟腑生理機(jī)能與外界時間變化同步性表現(xiàn)的內(nèi)容，主要體現(xiàn)在“肝應(yīng)春”“心應(yīng)夏”“脾應(yīng)長夏”“肺應(yīng)秋”“腎應(yīng)冬”[6]。實(shí)驗(yàn)表明，人體神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)部分指標(biāo)有明顯冬高夏低的變化規(guī)律[7]。在正常條件下，雄性SD大鼠、雄性金黃地鼠、健康男性的促性腺激素水平及性激素水平，均呈現(xiàn)夏高冬低的趨勢[8-11]。金黃地鼠的下丘腦-垂體-腎上腺軸在冬季的分泌功能相對增強(qiáng)，儲備腎中精氣，來適應(yīng)寒冷的氣候環(huán)境，為“春生”提供能量[12]。女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在冬季嚴(yán)重[13]。這些前期的實(shí)驗(yàn)證明了“腎應(yīng)冬”研究的可行性與必要性，并提供了可借鑒的思路與方法。此外，松果體在晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律方面起調(diào)節(jié)作用，是從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度研究天人相應(yīng)學(xué)說的最佳切入點(diǎn)[14]。

機(jī)體各組織器官正常生理功能的運(yùn)行，離不開機(jī)體免疫系統(tǒng)阻隔病原體侵襲人體的保衛(wèi)作用[15]。IL-1主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌，可參與免疫調(diào)節(jié)，刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖，分泌抗體，是機(jī)體中重要的炎性因子[16]。IL-2主要由T細(xì)胞分泌，并能活化T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生，在抗腫瘤、抗感染、維持機(jī)體的免疫耐受方面起了重要作用[17]。吳帥帥等[18]近期實(shí)驗(yàn)表明，IL-2可刺激NK細(xì)胞抑制和殺傷人腦膠質(zhì)瘤。IL-6的主要功能是刺激活化B細(xì)胞增殖，分泌抗體，刺激T細(xì)胞增殖，參與炎性反應(yīng)，促進(jìn)血細(xì)胞增殖。IgE是介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的免疫球蛋白[19]，當(dāng)人體首次接觸變應(yīng)原，機(jī)體由B淋巴細(xì)胞合成特異性IgE，再次接觸變應(yīng)原時形成抗原-抗體復(fù)合物[20]。IgG是人血清中水平最多的一種免疫球蛋白，大多數(shù)抗菌、抗病毒以及抗毒素抗體都為IgG，一些自身抗體和引起Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)的抗體均屬于此類抗體[21]。本實(shí)驗(yàn)選擇的免疫指標(biāo)，IL-1、IL-2、IL-6、IgG存在春夏較高，冬季最低的季節(jié)性規(guī)律，說明在冬季，腎精封藏不妄泄，機(jī)體各項(xiàng)機(jī)能下降，免疫力降低，以此來適應(yīng)冬季為“春主生發(fā)”積蓄能量和物質(zhì)基礎(chǔ)；IgE水平在冬季上升，顯示部分冬季多發(fā)性疾病主要由IgE發(fā)揮免疫作用，維持機(jī)體健康，提高“正氣”抵御“外邪”。而松果體作為人體的高位調(diào)節(jié)組織，是“腎應(yīng)冬”的重要中介物質(zhì)。

綜上所述，本研究通過揭示季節(jié)氣候?qū)C(jī)體免疫系統(tǒng)生理影響的相關(guān)規(guī)律和松果體對免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用，進(jìn)一步驗(yàn)證了天人相應(yīng)和“腎應(yīng)冬”的理論，揭示了自然環(huán)境對人體生理功能的影響，發(fā)現(xiàn)了松果體在人體適應(yīng)自然環(huán)境的過程中發(fā)揮的重要作用，為相關(guān)疾病的預(yù)防與治療提供了理論依據(jù)和方法途徑。

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