盧運(yùn)龍

【摘要】胃癌疾病相應(yīng)進(jìn)展過程當(dāng)中涉及到多種癌基因抗癌基因，是屬于多途徑協(xié)同作用產(chǎn)物，因此，在疾病早期發(fā)現(xiàn)基因標(biāo)志物與胃癌疾病發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有一定聯(lián)系。對(duì)于胃癌疾病診斷大多采用胃鏡、病理、X線等技術(shù)，但是此三種檢測(cè)技術(shù)會(huì)對(duì)患者造成一定創(chuàng)傷，影響其身心健康。近些年來，隨著我國(guó)檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展，通過血清、其他液體監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用效果明顯，能夠作為疾病輔助診斷。本文就胃癌病理分子學(xué)中相關(guān)腫瘤標(biāo)志物研究新進(jìn)展進(jìn)行探究，具體如下。

【關(guān)鍵詞】胃癌病理分子；相關(guān)腫瘤標(biāo)志物；研究新進(jìn)展

[中圖分類號(hào)]R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2018）05-198-02

胃癌作為腫瘤科高發(fā)疾病之一，是所有惡性腫瘤排名前4位疾病，流行病學(xué)研究表明，我國(guó)每年約有70萬胃癌患者死亡，是腫瘤疾病死亡人數(shù)第2位[1-2]。而中國(guó)是胃癌好發(fā)地區(qū)，患病率、死亡率超過世界水平2倍，現(xiàn)屬于危害居民重大疾病之一[3-4]。對(duì)于胃癌疾病病理分型適宜組織形態(tài)結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞生物學(xué)特征，不同類型胃癌，其形態(tài)結(jié)構(gòu)上會(huì)存在一定差異，流行病學(xué)、分子結(jié)構(gòu)不同最終導(dǎo)致現(xiàn)存胃癌病理分型系統(tǒng)眾多。

1 常見的腫瘤標(biāo)記

參與到疾病增生、侵襲、轉(zhuǎn)移當(dāng)中，基因、蛋白質(zhì)出現(xiàn)一定改變，例如生長(zhǎng)因子、相關(guān)受體、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞黏附因子等均是臨床上常見腫瘤標(biāo)志物。

1.1 生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、血管生成因子 大部分生長(zhǎng)因子產(chǎn)生相關(guān)受體并在胃癌細(xì)胞中存在高表達(dá)，最終形成分泌、旁分泌。同時(shí)也介導(dǎo)腫瘤侵襲、增生，在此過程中主要由細(xì)胞外基質(zhì)降解并促進(jìn)血管生長(zhǎng)。包括表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（TGF-α）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的表達(dá)與腫瘤疾病進(jìn)展、預(yù)后均有一定聯(lián)系。血管生成是屬于腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移前提條件，新血管生成之后會(huì)導(dǎo)致原有腫瘤病灶生長(zhǎng)，并為腫瘤血轉(zhuǎn)移提供新的途徑[5-6]。

1.2 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子 細(xì)胞周期中調(diào)節(jié)因子在細(xì)胞增殖分化、DNA復(fù)制以及染色體分裂中起著重要作用，胃癌疾病發(fā)生發(fā)展過程中，會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞調(diào)節(jié)因子異常表達(dá)現(xiàn)象，最終引起基因不穩(wěn)定、細(xì)胞過度增生。其中胃癌中細(xì)胞周期蛋白E基因擴(kuò)增至15～20%，其蛋白過度表達(dá)與腫瘤自身侵襲性有一定聯(lián)系[7-8]。P27是屬于細(xì)胞周期蛋白過度依賴性激酶（CDK）抑制劑，表達(dá)減少與腫瘤深部侵襲、淋巴轉(zhuǎn)移之間有一定聯(lián)系。P16表達(dá)異常與患者預(yù)后密切相關(guān)。G1-S是屬于細(xì)胞周期上重要調(diào)節(jié)器蛋白為RB蛋白，與臨床上原發(fā)腫瘤相比較，在其他淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移之中，患者自身R8表達(dá)較低，并且抑癌基因P53能夠通過多途徑并將P21誘導(dǎo)，進(jìn)行相應(yīng)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，另一個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)器CDC25B表達(dá)維持在70%，在進(jìn)行侵襲轉(zhuǎn)移胃癌之中極易被發(fā)現(xiàn)[9-10]。

1.3 端粒和端粒轉(zhuǎn)移酶 端粒主要是通過端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性并誘導(dǎo)細(xì)胞自身參與到腫瘤疾病發(fā)展中。并且人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）在大部分腫瘤疾病中都存在，與腫瘤分期之間并無密切聯(lián)系。端粒保護(hù)裝置是屬于端粒末端鏈接蛋白，能夠作為端粒結(jié)構(gòu)上帽子，最終通過染色體末端滋養(yǎng)端粒酶，POT1表達(dá)水平上在胃癌進(jìn)展期中水平較高，與早期胃癌疾病中發(fā)現(xiàn)POT1處于下調(diào)。提示POT1是屬于腫瘤分期標(biāo)志[11-12]。

1.4 細(xì)胞黏附因子 其中臨床上抑制疾病生常重要因子之一為細(xì)胞黏附因子，主要是在上皮組織分子中生成，并具有抑制細(xì)胞侵潤(rùn)作用，其中發(fā)揮著主要作用為上皮細(xì)胞中生成E-鈣黏蛋白。研究表明，E-鈣黏蛋白是屬于胃癌疾病預(yù)測(cè)中獨(dú)立因子，抗黏復(fù)素是屬于腫瘤相關(guān)細(xì)胞膜糖蛋白，在下調(diào)E-鈣黏蛋白中具有促進(jìn)轉(zhuǎn)移作用[13-14]。同時(shí)會(huì)伴有抗黏復(fù)素、E-鈣黏蛋白表達(dá)減少，則表明患者預(yù)后較差。CD44是屬于黏附因子中最為重要組成部分，自身存在集中異構(gòu)體，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞并且相互作用，具有遷徙、轉(zhuǎn)移等優(yōu)勢(shì)。其中CD44V6水平低，在患者疾病表達(dá)中存在優(yōu)勢(shì)，臨床上低分化胃癌中，血清CD44V6水平較高，則表明患者預(yù)后較差。CD44自身與腫瘤疾病侵襲、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展之間具有密切聯(lián)系，同時(shí)和患者死亡率相關(guān)。

2 分子標(biāo)志物臨床應(yīng)用

2.1 分子診斷 通過基因分析以及相應(yīng)遺傳學(xué)改變可以看出，組織病理診斷率提高與其基因結(jié)構(gòu)、功能之間有一定聯(lián)系，對(duì)臨床后期新的胃癌標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)起著重要臨床意義，只有對(duì)現(xiàn)有腫瘤標(biāo)物了解透徹，才能進(jìn)一步發(fā)展、深入研究。對(duì)個(gè)體疾病危險(xiǎn)性進(jìn)行量化，能夠促使早期疾病診斷率提高，并使臨床上越來越多腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于胃癌疾病診斷中，其中包括P53、APC、CD44等均是臨床標(biāo)記物，而表皮生長(zhǎng)因子受體能夠作為臨床上腫瘤惡性程度標(biāo)記，在眾多家族彌散型胃癌中能夠發(fā)現(xiàn)E-鈣黏蛋白出現(xiàn)基因改變，是屬于胃癌疾病發(fā)病原因[15-16]。

2.2 預(yù)后研究 腫瘤疾病預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物研究中，標(biāo)志物能夠作為腫瘤疾病臨床疾病評(píng)估，影響到患者后期治療方案。胃癌切除術(shù)后患者生存率降低原因之一為P53出現(xiàn)突變。鄧南星，譚俊凱，張志偉等[17]研究中表明，P53蛋白生存率與患者病變淋巴累及數(shù)量、腫瘤分期之間具有一定聯(lián)系，并且高分化胃癌之中ErbB2表達(dá)增強(qiáng)，表明患者術(shù)后預(yù)后狀況不理性。并且生長(zhǎng)因子過度表達(dá)，如EGF、EGFR、TGF-α與腫瘤之間惡化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間具有聯(lián)系，提示患者預(yù)后狀況較差。另外，常青霞，黃云錦，王秋波等[18]研究中表明其中ErbB2過度表達(dá)與胃癌疾病數(shù)量、侵襲、增生之間均有一定聯(lián)系，能夠作為臨床上判斷侵襲性標(biāo)志。而其他獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之中包括腫瘤相關(guān)蛋白酶、尿激酶血漿酶原活化劑以及抑制因子。尿激酶血漿酶原活化劑水平升高表示患者預(yù)后以及生存期縮短。

2.3 多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用 對(duì)于胃癌疾病診斷，臨床上采用兩種或兩種以上標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，能夠提高疾病診斷率，對(duì)患者預(yù)后、治療起著重要作用。其中CA19-9對(duì)于胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)有一定效果，尤其為術(shù)前患者對(duì)于此兩項(xiàng)表達(dá)高于其他患者，較臨床上提前2～3個(gè)月。低水平P21與晚期胃癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及低生存率有一定聯(lián)系，同時(shí)高水平P53與胃癌侵潤(rùn)深度有一定聯(lián)系，兩者聯(lián)合進(jìn)行檢測(cè)能夠表明生存率有效降低。張?zhí)扈?，陳兆峰，王玉平等[19]研究中，早期胃癌疾病診斷中使用MG聯(lián)合CA72-4為首選。

3 小結(jié)

近些年來，臨床上對(duì)于胃癌早期診斷、篩選大多采用胃癌標(biāo)志物，主要是由于此種檢測(cè)方式無痛苦、時(shí)間較短，逐漸受到患者、醫(yī)師喜愛。但此種檢測(cè)方式缺乏高度特異性、敏感性[20]。因此，針對(duì)此種現(xiàn)象，臨床上大多選取幾種特異性較高腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，相互補(bǔ)充，能夠提高其診斷敏感性。由于胃癌疾病發(fā)生發(fā)展是屬于整個(gè)癌癥研究中重要模型，現(xiàn)對(duì)于胃癌分子研究較多，但疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展，相應(yīng)高科技檢測(cè)技術(shù)不斷深入發(fā)展，例如激光微切割、基因芯片、蛋白質(zhì)組等技術(shù)，能夠縮短患者診斷疾病時(shí)間、痛苦，以提高疾病檢出率。

參考文獻(xiàn)

[1]姚尚彥，曹鴻挺，楊曉揚(yáng)等.胃癌患者血清 CRP、IL-6和典型腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)臨床診斷意義分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19（3）：376-379.

[2]譚海燕，馬書進(jìn).胃癌患者術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2017，34（10）：1766-1767.

[3]周偉，魏平，王興遠(yuǎn)等.血清腫瘤標(biāo)志物水平改變對(duì)胃癌患者化療效果的評(píng)價(jià)價(jià)值[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，30（7）：979-981.

[4]于嘉偉，袁洪新，馬利林等.CHPPC聯(lián)合靜脈化療對(duì)老年胃癌患者腫瘤標(biāo)志物含量及免疫功能的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，36（3）：439-443.

[5]汪桂霞.胃癌行CA724、CEA、CA242、CA199腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（4）：430-431，456.

[6]桂林，黃遠(yuǎn)帥.基于血清4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的模式識(shí)別技術(shù)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（15）：2060-2062.

[7]薛雯娟，康艷.腫瘤標(biāo)志物在胃癌早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].實(shí)用癌癥雜志，2016，31（3）：393-395.

[8]朱文芳，沈建軍，付濤等.血清GPDA聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)胃癌早期診斷的臨床價(jià)值[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，32（4）：110-112.

[9]王套瑞，李珉珉.新型胃癌相關(guān)循環(huán)腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2016，34（9）：679-681.

[10]聶雙發(fā)，蔣振強(qiáng)，李磊等.血清腫瘤標(biāo)志物在預(yù)測(cè)胃癌病理學(xué)分期中的應(yīng)用價(jià)值研究[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，32（5）：705-708.

[11]謝海濤.腫瘤標(biāo)志物CA724、CA199、CA242、CEA聯(lián)合檢測(cè)在老年胃癌診斷中的應(yīng)用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（1）：127-129.

[12]Wang，M.，Sharp，G.C.，Rit，S. et al.2D/4D marker-free tumor tracking using 4D CBCT as the reference image[J].Physics in medicine and biology，2014，59（9）：2219-2233.

[13]許偉龍，南永剛，李林等.胃蛋白酶原聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在胃癌早期診斷中的價(jià)值[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（16）：2622-2625.

[14]劉中娟，張瑞麗，劉娟娟等.多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌輔助診斷的研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23（1）：1-4.

[15]李立輝.腫瘤標(biāo)志物CA72-4對(duì)胃癌患者預(yù)后影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14（13）：1873-1876.

[16]周旭軍，鄧斌，關(guān)秀軍等.血清CEA、CA125、CA19-9和CA72-4聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷及治療中的意義[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2015，21（3）：95-97.

[17]鄧南星，譚俊凱，張志偉等.血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9和CA72-4在胃癌診斷及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2015，44（4）：176-178.

[18]常青霞，黃云錦，王秋波等.胃癌血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA724的檢測(cè)及臨床意義[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（7）：174-175.

[19]張?zhí)扈?，陳兆峰，王玉平?腫瘤標(biāo)志物在胃癌預(yù)后判斷應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（12）：1321-1326.

[20]Klein， K.，Maier， T.，Hirschfeld-Warneken， V.C. et al.Marker-free phenotyping of tumor cells by fractal analysis of reflection interference contrast microscopy images[J].Nano letters，2013，13（11）：5474-5479.