張珊妍，劉嵐，吳洪磊，辛玉，肖娟，朱孔錫，郭建強

（山東大學(xué)第二醫(yī)院 1.消化內(nèi)科，2.循證醫(yī)學(xué)中心，山東 濟南 250033）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是嚴重威脅人類健康的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居世界惡性腫瘤的第3位[1]。自1975年MUTO[2]提出經(jīng)典的“腺瘤-腺癌”途徑，腺瘤曾被認為是唯一具有惡變潛能的息肉類型。但近二十年的研究發(fā)現(xiàn)，除腺瘤外，鋸齒狀息肉（serrated polyp, SP）也具有癌變傾向，約20%～35%的CRC通過“增生性息肉→鋸齒狀腺瘤→鋸齒狀腺癌”這一鋸齒狀途徑發(fā)展而來的[3]。SP是一組隱窩上皮存在鋸齒狀形態(tài)結(jié)構(gòu)，具有異質(zhì)性的病變，包括增生性息肉（hyperplastic polyp, HP）、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P）和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma, TSA）[4]。相比于HP，TSA和SSA/P更具有向惡性轉(zhuǎn)化的細胞學(xué)特性，尤其是SSA/P[5]。

及時切除結(jié)直腸腺瘤可降低CRC的發(fā)病率，因此早期發(fā)現(xiàn)并切除SSA/P也是一種有效阻斷其進展及癌變的重要措施[6]。目前國內(nèi)對SP報道相對較少，特別在臨床實踐中對SSA/P的識別缺乏經(jīng)驗。本文旨在探究SP的臨床、內(nèi)鏡及病理特征，并對不同亞型的內(nèi)鏡特點進行比較，為臨床相關(guān)診療工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年9月-2016年5月于山東大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)鏡中心行結(jié)腸鏡檢查的患者共7 332例，收集其中診斷為結(jié)直腸SP患者的臨床、內(nèi)鏡及病理資料。納入標準：①年齡≥18歲；②無任何與遺傳相關(guān)的胃腸道息肉綜合征；③無CRC或炎性腸病病史；④腸道準備良好，不影響結(jié)腸黏膜的觀察；⑤結(jié)腸鏡達到回盲部；⑥結(jié)腸鏡檢查資料完整、準確。

1.2 檢查儀器和方法

標準單人結(jié)腸鏡操作法，采用CF-H260AI、CFQ260AI及GIF-H260 電子結(jié)腸鏡（日本奧林巴斯公司）?；顧z標本經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，常規(guī)HE染色，顯微鏡下觀察。所有標本由2位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師會診后確定病理診斷，病理診斷依據(jù)2010年最新的WHO標準[7]。

1.3 相關(guān)定義

SP的檢出率定義為進行結(jié)腸鏡檢查的所有患者中，至少發(fā)現(xiàn)一個組織病理學(xué)證實為SP的患者數(shù)所占的比例[8]。息肉的所在部位以脾曲為界分為近端結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、肝曲、橫結(jié)腸及脾曲）和遠端結(jié)腸（降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸）。息肉的大小根據(jù)活檢鉗張開口徑大小（5 mm）或通過測量切除標本最大直徑來衡量。息肉的形態(tài)根據(jù)巴黎分型（Paris classification）[9]進行分類，淺表型病變中直徑＞10 mm的稱為側(cè)向發(fā)育型腫瘤（LST）。符合以下標準之一的腺瘤稱為高危腺瘤：直徑≥10 mm，伴有高級別上皮內(nèi)瘤變，絨毛狀腺瘤[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床結(jié)果

SP患者共232例，在同期結(jié)腸鏡中的檢出率為3.2%（232/7 332）。232例SP患者，男性153例，女性79例；年齡18～86歲，平均（52.38±12.67）歲；不同年齡性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.75，P=0.432）（見表1）。單發(fā)型214例（92.2%），多發(fā)型（發(fā)現(xiàn)2枚及以上SP）18例（7.8%）。SP患者中，HP患者154例，平均（52.21±12.91）歲，SSA/P患者77例，平均（52.83±12.29）歲，TSA患者1例。HP與SSA/P患者年齡及性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.69和0.62，P=0.640和0.433）（見表2）。

2.2 內(nèi)鏡特征

232例SP患者中共檢出251枚SPs，HP、SSA/P和TSA分別為165枚（65.7%）、85枚（33.9%）和1枚（0.4%）。85枚SSA/P中，伴和未伴細胞異型增生型分別為66枚（77.6%）和19枚（22.4%）。

2.2.1 HP和SSA/P的內(nèi)鏡特征及比較 HP多位于遠端結(jié)腸（72.7% vs 27.3%），直徑≤5 mm（94.6%vs 5.4%），淺表型多見（90.9% vs 9.1%）。SSA/P多位于近端結(jié)腸（51.8% vs 48.2%），直徑≤5 mm（64.7%vs 35.3%），隆起型多見（60.0% vs 40.0%）（見圖1）。HP和SSA/P在息肉分布部位、形態(tài)及大小方面的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.68、74.83和37.98，均P=0.000） （見表3）。按照息肉的大小及所在部位分組，HP和SSA/P在每組所占的比例見圖2。

表1 SP患者年齡與性別的關(guān)系 例

表2 HP和SSA/P患者人口學(xué)特征的比較 例

2.2.2 伴和未伴細胞異型增生型SSA/P的內(nèi)鏡特征及比較 伴細胞異型增生型SSA/P多位于近端（51.5% vs 48.5%），直徑≤5 mm（68.2% vs 31.8%），隆起型多見（53.0% vs 47.0%）。未伴細胞異型增生型SSA/P多位于近端（52.6% vs 47.4%），直徑≤5 mm（52.6% vs 47.4%），隆起型多見（84.2% vs 15.8%）。伴和未伴細胞異型增生型SSA/P在息肉形態(tài)方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.98，P=0.015），而息肉部位及大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.07和1.56，P=0.932和0.211），見表4。

2.3 伴與未伴高危腺瘤的SP患者臨床病理特征

232例SP患者中，伴有高危腺瘤的5例，平均年齡（64.8±11.03）歲，未伴有高危腺瘤的227例，平均年齡（52.11±12.58）歲。SP患者中高危腺瘤與直徑≥10 mm的SSA/P之間有相關(guān)性（P=0.019），與直徑≥10 mm的HP（P=1.000）及位于近端的SSA/P和HP之間均無相關(guān)性（P=0.215和1.000），見表5。

圖1 結(jié)直腸SSA/P及HP內(nèi)鏡下形態(tài)

表3 HP和SSA/P內(nèi)鏡特征的比較

表4 伴和未伴細胞異型增生型SSA/P內(nèi)鏡特征的比較 例（%）

表5 伴與未伴高危腺瘤的SP患者的臨床病理特征

圖2 HP和SSA/P根據(jù)息肉大小及部位分組所占比例

3 討論

過去，結(jié)直腸息肉常分為腫瘤性（腺瘤）及非腫瘤性兩大類。同時因為腺瘤常伴異型增生，人們普遍認為其是CRC的癌前病變[11]?，F(xiàn)如今伴隨內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展、分子遺傳學(xué)技術(shù)的進步及病理學(xué)診斷標準的改變，SP在CRC發(fā)病中的重要性得到了越來越多的重視。不同于經(jīng)典途徑，SP是通過鋸齒狀途徑發(fā)展為CRC，其發(fā)生過程主要涉及CpG島甲基化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、BRAF及KRAS基因突變等分子機制[5]。不同亞型的SP具有其獨特的分子特征，SSA/P具有更高的CIMP及MSI表達，被認為是間期CRC癌前病變的重要組成部分。因此，充分了解該類病變的內(nèi)鏡特點，有助于進一步提高其檢出率，而及時完全切除具有高風險的SSA/P，對預(yù)防CRC的發(fā)生有著重要的意義[12]。

本研究中SP的檢出率為3.2%，高于國內(nèi)0.5%～2.1%的檢出率，卻遠低于國外14.0%～27.2%的檢出率[8，10，13-17]。IJSPEERT[8]的最新研究評估并比較來自5個歐洲國家的隊列研究，發(fā)現(xiàn)SSA/P的檢出率在2.2%～4.8%之間，高于本研究1.1%（77/7 332）的檢出率。由于國外相關(guān)文獻多為多中心前瞻性研究，而本研究為單中心回顧性研究，數(shù)據(jù)量及數(shù)據(jù)的完整性都不及前者，所以檢出率偏低。此外，國外對SP研究開展較早，內(nèi)鏡及病理醫(yī)師對其識別能力及診斷水平遠高于國內(nèi)，雖然國內(nèi)近幾年開始重視SP，但內(nèi)鏡及病理醫(yī)師水平的提高仍需要時間，這也是檢出率偏低的原因。另有證據(jù)表明西方的飲食習慣能夠增加左半結(jié)腸高危SP的發(fā)病風險，這說明不同的飲食習慣也可能造成檢出率不同[18]。

本研究中，SP的分布由高比例的HP、SSA/P和低比例的TSA構(gòu)成，與國外大多文獻報道一致[10，15]。國內(nèi)學(xué)者CAO[17]的回顧性研究得出SP的分布由高比例的TSA（51.6%）和相對低比例的HP（41.2%）、SSA/P（7.2%）構(gòu)成，這一結(jié)果與本研究存在差異，其可能原因在于病理診斷標準的不同。本研究中病理的診斷是由兩名病理醫(yī)師共同完成，依據(jù)為2010版最新WHO診斷標準，而前者的研究是將疑似SP的病理切片進行重新評估，并由一位病理醫(yī)師進行診斷分型。僅根據(jù)一位病理醫(yī)師的診斷就進行確診，主觀性太強，并且忽略了病理醫(yī)師間對SP及不同亞型識別能力的差異，這可能會造成一定偏倚。

就HP的內(nèi)鏡特點而言，相關(guān)文獻報道基本一致，即HP體積較小，直徑常≤5 mm，一般位于遠端結(jié)腸，以乙狀結(jié)腸和直腸多見，形態(tài)上淺表型多見，本研究符合以上結(jié)論。而SSA/P的內(nèi)鏡特點，目前大多學(xué)者僅對其分布及形態(tài)上的特點達成一致觀點，即多位于近端結(jié)腸，形態(tài)上以無蒂和淺表型多見，對其體積上的特點尚未達成共識[13，19-22]。本研究認為相比于HP，SSA/P體積較大，但其大小不均，以體積小者居多，這一觀點與HAZEWINKEL[20]和BUDA[21]的研究結(jié)果相近，不同于 ROTONDANO[13]和國內(nèi)學(xué)者魏振軍[22]的研究。ROTONDANO的研究并未具體區(qū)分SSA/P和TSA，而是將其作為一個整體即鋸齒狀腺瘤（serrated adenoma, SA）來進行研究，不能完全代表SSA/P的特點，同時樣本檢出量小，僅33枚SA，代表性不足。而魏振軍收集的資料時間跨度長（2009.01-2015.01），其中經(jīng)歷了2010年前后SP及不同亞型病理診斷標準的改變，可能對SSA/P的檢出造成一定影響。由于早期國內(nèi)對SP的認識缺乏了解，內(nèi)鏡及病理醫(yī)師更容易檢出體積偏大或者伴有異型增生等具有鏡下易識別特點的SSA/P，也會對其體積特點的研究造成一定偏倚。普通白光內(nèi)鏡下HP和SSA/P IIa型均多見，因此單純從息肉形態(tài)上區(qū)分HP和SSA/P比較困難，但結(jié)合息肉大小及所在部位則有助于上述診斷[23]。位于近端結(jié)腸直徑＞5mm的SP中，大約有50%的可能為SSA/P[20]。而本研究發(fā)現(xiàn)在近端直徑6～9 mm與≥10 mm組，SSA/P的比例均超過80%。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，在近端直徑1～5 mm組，SSA/P的比例高達35.9%，這提示內(nèi)鏡醫(yī)師在行腸鏡檢查時應(yīng)盡量達到回盲部，緩慢退鏡、充分沖洗并仔細觀察，若在近端結(jié)腸發(fā)現(xiàn)小息肉需重視，警惕SSA/P的可能，不能因為病變微小而不予處理。

區(qū)分SSA/P的意義在于其具有高惡性潛能，尤其伴細胞異型增生型SSA/P進展為癌的速度相對較快[16]。在本研究中，伴和未伴細胞異型增生型SSA/P分別占77.6%和22.4%，前者比例高于后者。兩者內(nèi)鏡特點相近，均多位于近端結(jié)腸，直徑?！? mm，但前者IIa型多見，后者Is型多見。由于目前對SSA/P不同分型的相關(guān)研究不多，兩種分型的內(nèi)鏡特點及其占比構(gòu)成，尚未得出統(tǒng)一結(jié)論[24-25]。鑒于本研究檢出的SSA/P數(shù)量有限，仍需要擴大樣本量進一步研究其比例構(gòu)成及內(nèi)鏡特點。本研究還發(fā)現(xiàn)SP患者中高危腺瘤與直徑≥10 mm的SSA/P之間有相關(guān)性，而與直徑≥10 mm的HP及位于近端的SSA/P和HP之間均無相關(guān)性，即直徑≥10 mm的SSA/P患者，更易同時伴有高危腺瘤。若在臨床上遇到此類患者，需考慮到SSA/P及高危腺瘤的高惡變潛能，應(yīng)盡可能完全切除病灶，密切隨訪，及時安排復(fù)查。

近年來國內(nèi)對SP的重視程度不斷提高，而本研究納入分析的數(shù)據(jù)多源于近兩年，檢出率會更貼近實際。同時為減少漏診率，本研究對結(jié)腸鏡檢查條件進行了嚴格限制，保證了納入的結(jié)腸鏡檢查是高質(zhì)量的。但本研究仍存在一些不足：就內(nèi)鏡特點而言，僅就息肉的大小、部位及形態(tài)進行了研究，而沒有對息肉的邊界情況及微血管結(jié)構(gòu)進行研究。同時由于本研究是回顧性研究，并不是每例患者都會行放大內(nèi)鏡觀察，所以腺管開口資料不全，也未對其相關(guān)特點進行總結(jié)。

本研究中，結(jié)直腸SP檢出率偏低，其分布由高比例的HP、SSA/P和低比例的TSA構(gòu)成。HP和SSA/P有其自身的內(nèi)鏡特點，結(jié)合息肉部位、大小及形態(tài)有助于區(qū)分。而SSA/P不同病理分型的內(nèi)鏡特點，仍需要擴大樣本量進一步研究。