陳艷明，董丹，李勇堅(jiān)，劉金娟，封萍

（1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院 皮膚性病科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng) 421002）

濕疹是由多種內(nèi)、外因素引起的真皮淺層及表皮炎癥，是一種常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床上可分為急性濕疹、亞急性濕疹和慢性濕疹，常伴有瘙癢，疼痛等軀體感覺(jué)，病程遷延不愈，可引起患者自卑、消極及抑郁焦慮等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也加重家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其病因復(fù)雜，內(nèi)部因素包括慢性感染病灶、內(nèi)分泌及代謝改變、神經(jīng)循環(huán)障礙、神經(jīng)精神因素、遺傳因素等；外部因素包括食物、吸入物、生活環(huán)境、動(dòng)物毛皮、各種化學(xué)物質(zhì)所誘發(fā)或加重。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此，治療效果差強(qiáng)人意，慢性濕疹患者的治療現(xiàn)已經(jīng)成為臨床皮膚科醫(yī)師的難題。本研究主要針對(duì)伴抑郁的慢性濕疹患者發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行研究，期待為臨床找到更有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月-2017年6月在湖南省南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚性病科門診患者108例。其中，女性58例，男性50例；所有患者均診斷為慢性濕疹，年齡50～80歲。根據(jù)PHQ-9抑郁量表評(píng)分情況分為不伴抑郁的慢性濕疹組（對(duì)照組47例）和伴抑郁的慢性濕疹組（觀察組61例）。其中，觀察組男27例，女34例；年齡（63.93±6.65）歲；病程（12.10±3.77）年。對(duì)照組男23例，女24例；年齡（63.38±6.89）歲；病程（11.83±3.48）年。本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)及家屬知情同意。兩組患者的性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 慢性濕疹診斷標(biāo)準(zhǔn)及抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)趙辨《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》2011年版制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]：①患者皮膚增厚、浸潤(rùn)棕紅色或帶灰色、色素沉著；②表面粗糙、覆以少許糠秕樣鱗屑；③因抓破而結(jié)痂；④苔蘚樣變、具有局限性、邊緣較清楚；⑤外圍可有丘疹、丘皰疹散在；⑥自覺(jué)癥狀瘙癢；⑦皸裂而致皮損部有疼痛感，可發(fā)于身體任何部位；病理呈慢性。

表1 兩組患者一般資料比較

根據(jù)PHQ-9抑郁量表評(píng)分法：0～4分，沒(méi)有抑郁；5～9分，輕度抑郁；10～14分，中度抑郁；15～19分，中重度抑郁；20～27分，重度抑郁。其中以PHQ-9評(píng)分≤4分為對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)，＞4分為觀察組標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80歲；②符合慢性濕疹診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)其他臟器疾病、無(wú)明顯繼發(fā)感染；④30 d內(nèi)均未全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗組胺類藥及免疫抑制劑；⑤患者意識(shí)清楚，無(wú)語(yǔ)言溝通及智力障礙，能配合完成抑郁量表評(píng)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①皮損合并有其他細(xì)菌感染者及合并其他皮膚病者；②合并嚴(yán)重臟器功能不全者；③30 d內(nèi)使用免疫抑制劑者；④孕婦及哺乳期婦女；⑤由其他器質(zhì)性疾病或者精神疾病引起的繼發(fā)性抑郁狀態(tài)；⑥飲酒、吸煙、吸毒嗜好；⑦高脂、高蛋氨酸飲食習(xí)慣。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

①分別記錄兩組患者的一般情況：年齡、性別、病程，PHQ-9抑郁評(píng)分，濕疹面積及嚴(yán)重程度指 數(shù)（eczema area and severity index, EASI） 評(píng) 分， 瘙癢評(píng)分（visual analogue scale, VAS）；②門診抽取外周靜脈血3 ml于真空管中，待血液凝固后立即離心分離血清，使用羅氏P800全自動(dòng)分析儀檢測(cè)血清同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）水平，使用羅氏COBASE601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清維生素B12水平（正常值：Hcy 0～10 μmol/L；維生素B12 145～569 pmmol/L）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Spearman法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較

對(duì)兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：觀察組患者的外周血Hcy水平高于對(duì)照組，維生素B12水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者的EASI評(píng)分及VAS評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 Hcy、維生素B12值與觀察組臨床特征的相關(guān)性分析

對(duì)觀察組61例患者進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與EASI評(píng)分、VAS評(píng)分呈正相關(guān)，維生素B12水平與EASI評(píng)分、VAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（見(jiàn)表3）。而且，Hcy與維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.503，P=0.000）。

表2 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)的比較 （±s）

表2 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)的比較 （±s）

組別 抑郁評(píng)分/分Hcy/（μmol/L） 維生素B12/（pmol/L）EASI評(píng)分/分VAS評(píng)分/分觀察組（n =61）14.93±5.3512.18±2.96258.38±65.6018.93±4.156.16±1.23對(duì)照組（n =47）2.15±1.338.80±0.70566.83±53.5817.76±5.705.74±1.37 t值15.9787.658-26.1921.2331.670 P值0.0000.0000.0000.2200.098

2.3 觀察組中抑郁評(píng)分與Hcy、維生素B12值、EASI評(píng)分、VAS評(píng)分的關(guān)系

采用相關(guān)性分析，抑郁評(píng)分與Hcy、EASI評(píng)分及VAS評(píng)分呈正相關(guān)；與維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

表3 Hcy、維生素B12值與伴有抑郁的慢性濕疹患者臨床特征的相關(guān)性分析

3 討論

目前，有關(guān)慢性濕疹發(fā)病機(jī)制的研究大多數(shù)集中在Th1/Th2型細(xì)胞因子分泌紊亂的免疫應(yīng)答[2]和過(guò)敏原[3-4]2個(gè)方面，雖然取得一些進(jìn)展，但對(duì)于濕疹的發(fā)病機(jī)制始終未能明確。在近年的臨床觀察中，研究人員意識(shí)到，皮膚疾病特別是慢性濕疹與心理疾病之間關(guān)系密切，甚至將慢性濕疹歸入心身疾病范疇[5]，馬曉燕等[6]已發(fā)現(xiàn)精神心理因素與皮膚病相互影響，其機(jī)制可能與LC3-Ⅱ和Beclin-1增加有關(guān)[7]。人們將大腦皮膚之間的關(guān)系稱為腦-皮連接，中間環(huán)節(jié)包括多種活性物質(zhì)，如激素、細(xì)胞因子、P物質(zhì)、活性氧等[8]。而Hcy與抑郁癥等精神心理疾病的發(fā)病相關(guān)[9]，目前鮮少有文獻(xiàn)說(shuō)明Hcy在腦-皮連接中發(fā)揮何種作用。本文主要針對(duì)伴有抑郁的慢性濕疹患者的Hcy進(jìn)行研究，探討其在該類患者的發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展中的作用。

表4 觀察組中抑郁評(píng)分與Hcy、維生素B12值、EASI、VAS評(píng)分的關(guān)系

本研究結(jié)果提示Hcy和維生素B12在伴抑郁的慢性濕疹患者的發(fā)病過(guò)程中可能起重要作用。但EASI評(píng)分及VAS評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明慢性濕疹患者的病情進(jìn)展及嚴(yán)重程度除與抑郁有關(guān)，還與其他多因素有關(guān)，如經(jīng)濟(jì)條件，教育條件等等。這與章承中[10]、喬杰等[11]人的研究結(jié)果一致。進(jìn)一步分析觀察組患者疾病嚴(yán)重程度與Hcy和維生素B12的關(guān)系，結(jié)果顯示，觀察組患者的皮損越嚴(yán)重，瘙癢越嚴(yán)重，Hcy水平越高，維生素B12越低，說(shuō)明Hcy、維生素B12與伴抑郁的慢性濕疹患者的疾病嚴(yán)重程度密切有關(guān)，兩者可能在促進(jìn)伴有抑郁的慢性濕疹患者的病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。而且在本研究中，觀察組中的Hcy與維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)，其可能的機(jī)制是：①維生素B12是人體內(nèi)必須的一種維生素，而且是唯一必須有微生物合成的（主要為腸道細(xì)菌），需要腸道分泌物的輔助才能被人體吸收的維生素，與Hcy共同參與甲硫氨酸循環(huán)。②甲硫氨酸循環(huán)中，Hcy在N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶作用下將N5-甲基四氫葉酸中的甲基轉(zhuǎn)移給甲硫氨酸，其輔助因子為維生素B12。當(dāng)維生素B12缺乏或減少時(shí)，Hcy不能發(fā)揮轉(zhuǎn)移甲基的作用，從而導(dǎo)致Hcy升高。③一部分Hcy通過(guò)正常途徑（如甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫途徑）代謝，多余的Hcy可能參與半胱氨酰白三烯的組成，從而通過(guò)皮膚組織中角質(zhì)形成細(xì)胞上的半胱氨酰白三烯受體發(fā)揮炎癥效應(yīng)[12]，最終使伴抑郁的慢性濕疹患者的皮損及瘙癢更加嚴(yán)重。

有學(xué)者[13-14]提出抑郁癥的Hcy學(xué)說(shuō)，其途徑為：這些神經(jīng)介質(zhì)的合成需要從甲硫循環(huán)中獲得甲基，當(dāng)甲硫氨酸循環(huán)受阻后，Hcy隨之升高，而體內(nèi)興奮性神經(jīng)介質(zhì)如多巴胺及5-羥色胺的合成隨之減少，從而導(dǎo)致抑郁。即使在非慢性濕疹患者中，Hcy與抑郁仍相關(guān)。本研究觀察組患者的PHQ-9抑郁量表評(píng)分與Hcy水平正相關(guān)，與維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)，而且，隨著抑郁程度的增加，其皮損及瘙癢嚴(yán)重程度也增加。說(shuō)明該類患者的抑郁程度與高Hcy及低維生素B12相關(guān)，抑郁還可能促進(jìn)慢性濕疹的病情發(fā)展，使得該類患者遷延不愈，生活質(zhì)量降低?？捎媚壳拜^流行的腸-腦-皮軸理論來(lái)解釋[15]，抑郁與慢性濕疹可以相互影響，Hcy可能是其中間過(guò)程：抑郁等情緒狀態(tài)能改變胃腸道功能和微生物組成，并通過(guò)神經(jīng)、免疫系統(tǒng)影響慢性濕疹患者皮損及瘙癢等癥狀；腸道微生物失調(diào)可造成維生素B12缺乏，也加重皮損的嚴(yán)重程度，并可因甲硫氨酸循環(huán)障礙使Hcy升高；嚴(yán)重的高Hcy提示慢性濕疹患者的抑郁程度，并且通過(guò)半胱氨酰白三烯受體途徑加重患者的瘙癢及皮損程度。

綜上所述，Hcy升高及維生素B12的缺乏可能為伴抑郁的濕疹患者的發(fā)病原因，可能為該類患者尋找到一種新的治療方法，如服用葉酸，補(bǔ)充B族維生素等。臨床工作中加強(qiáng)對(duì)慢性濕疹患者的抑郁程度的識(shí)別，有利于對(duì)該類患者早期干預(yù)治療，以減輕該類患者的皮損面積及瘙癢程度。但本研究局限于50～80歲的成年人，且女性均為絕經(jīng)期婦女（雌激素水平下降），不包括兒童及中青年發(fā)病人群，因此還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。