代懷杰，許春蕾，湯旭山，姜雨，唐勇

(830011烏魯木齊 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院)

結(jié)直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率男性為：16.9/10萬(wàn)，女性為：11.6/10萬(wàn)[1]，位居惡性腫瘤發(fā)病率第3位，并顯逐年上升趨勢(shì)，且約有25%的大腸癌患者在初診時(shí)就已經(jīng)是晚期。盡管化療方案的改進(jìn)及分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高了患者的生存時(shí)間，但晚期結(jié)直腸癌的預(yù)后仍然很差，尤其是右半腸癌，且最新的回顧性研究結(jié)果提示不同位置的腸癌，其預(yù)后也存在差異。本文單中心回顧性分析2011年1月至2015年8月新疆醫(yī)大腫瘤醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者使用貝伐珠單抗的的近期、遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)，進(jìn)一步為貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月至2015年8月新疆醫(yī)大腫瘤醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者422例，根據(jù)研究目的將所有患者分為兩組，其中觀察組為81例，對(duì)照組為341例，兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，具體資料見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選對(duì)象首次就診時(shí)均經(jīng)過(guò)直腸指診、盆腔CT或MRI掃描、纖維結(jié)腸鏡檢、活組織病理切片檢查確診并伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；②研究對(duì)象均對(duì)化療藥物不過(guò)敏；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～1分；④化療均經(jīng)患者同意并簽知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用貝伐珠單抗少于兩個(gè)周期(3周方案)或少于三個(gè)周期(2周期方案)；②治療前合并嚴(yán)重的心、肺、腦血管疾病等。

1.2 治療方法

觀察組81例患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的治療，對(duì)照組僅給予單純化療，兩組化療方案均以?shī)W沙利鉑(OXA)或伊立替康(CPT-11)聯(lián)合氟尿嘧啶類化療藥物，其中觀察組以?shī)W沙利鉑+卡培他濱(XELOX)化療方案為41例，以?shī)W沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)化療方案的為8例，以伊立替康+卡培他濱(XELIRI)化療方案的為16例，以伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)化療方案的為16例，對(duì)照組依次對(duì)應(yīng)為156例、119例、33例、33例，以上所有方案劑量均為NCCN推薦劑量，其中XELOX方案中：奧沙利鉑 130mg/m2,卡培他濱 1 000mg/m2bid d1～d14,q3w，F(xiàn)OLFOX方案中：奧沙利鉑 85mg/m2+亞葉酸鈣 200mg/m2+5-氟尿嘧啶400mg/m2d1+5-FU 2 400mg/m2微量泵靜點(diǎn)46h，q2w，XELIRI方案中：伊立替康100mg/m2d1～d8/卡培他濱 1 000mg/m2bid d1～d14,q3w。FOLFIRI方案中：伊立替康180mg/m2+5-氟尿嘧啶(400mg/m2d1+5-FU 2 400mg/m2微量泵靜點(diǎn)46h，q2w，貝伐珠單抗推薦劑量為：3周方案劑量為7.5mg/kg；2周方案劑量為5mg/kg。

表1 兩組患者臨床特征

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)分為：完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失，部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，病情穩(wěn)定(SD)基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)到PR或者有增加但未達(dá)到PD，病情進(jìn)展(PD)基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，客觀緩解率(RR)%=CR+PR/總例數(shù)，臨床獲益率(CBR)%=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

1.4 患者隨訪

截止末次隨訪時(shí)間2017年3月31日，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival，PFS)為患者確診疾病至第一次進(jìn)展時(shí)間，總生存時(shí)間(overall survival，OS)為患者確診至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果用Spss20.0軟件，兩組間計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；兩組間計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率的比較采用Kaplan-Meier法，P<0.05即表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 比較兩組近期療效

觀察組中81例患者均采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，其中一線治療(首次治療時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗)39例，二線治療(一線治療進(jìn)展后再選擇化療聯(lián)合貝伐珠單抗)42例，對(duì)照組341例均為一線治療。觀察組的客觀緩解率為27.2%較對(duì)照組客觀緩解率13.0%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，觀察組的總有效率82.7%較對(duì)照組57.2%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見(jiàn)表2～3。

表2 兩組近期療效

表3 貝伐聯(lián)合一線、二線治療的近期療效

表4 兩組不同部位腸癌的近期療效

2.2 比較兩組遠(yuǎn)期療效

遠(yuǎn)期療效包括PFS及OS，觀察組與對(duì)照組中位PFS分別為8.5、4.9個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59.3，P<0.001)，兩組中位OS分別為19.3、13.5月(χ2=26.5，P<0.001)。其中觀察組中一線聯(lián)合貝伐珠單抗與二線聯(lián)合貝伐珠單抗的中位PFS分別為:10.3、6.8 個(gè)月(χ2=5.4，P=0.021)，OS分別為23.1、16.2個(gè)月(χ2=13.8，P<0.001)，貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案(XELOX、FOLFOX、FOLFIRI、XELIRI)的中位OS分別為20.0、19.9、17.4、16.8個(gè)月(χ2=10.28，P=0.016)，對(duì)照組分別對(duì)應(yīng)中位OS為13.5、13.8、13.4、12.5個(gè)月(χ2=0.3，P=0.960)。觀察組左半腸癌與右半腸癌的中位OS分別為20.8、15.0個(gè)月(χ2=9.6，P=0.002)，對(duì)照組左半腸癌與右半腸癌的中位OS分別為14.9、11.8個(gè)月(χ2=25.9，P<0.001)。詳見(jiàn)圖1～4。

2.3 觀察組不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組中化療相關(guān)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制(白細(xì)胞減少、血小板較少)、消化道反應(yīng)(惡性、嘔吐)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、手足綜合征等，主要以0～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)為主，Ⅲ～Ⅳ級(jí)相對(duì)較少，其中Ⅲ級(jí)毒性中，白細(xì)胞減少7例，血小板較少2例，手足綜合征1例。貝伐珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)主要為高血壓13例、蛋白尿8例、出血7例(表現(xiàn)為牙齦出血、鼻出血、月經(jīng)量增多或延長(zhǎng))、皮疹5例等，其中高血壓Ⅲ級(jí)毒性2例，經(jīng)積極對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，詳見(jiàn)表5。

圖1a兩組OS比較圖1b兩組PFS比較

圖1觀察組與對(duì)照組OS及PFS的比較

圖2a OS比較圖2b PFS比較

圖2貝伐珠單抗聯(lián)合一線、二線化療的OS及PFS的比較

圖3a觀察組圖3b對(duì)照組

圖3觀察組與對(duì)照組中不同腸癌位置的OS比較

圖4a觀察組圖4b對(duì)照組

圖4觀察組與對(duì)照組不同化療方案之間OS的比較

表5 貝伐珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)

注：以上化療相關(guān)不良反應(yīng)分級(jí)均根據(jù)WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

3 討 論

隨著人們生活水平的提高、飲食習(xí)慣的改變及環(huán)境因素影響等，結(jié)直腸癌的發(fā)病率顯逐年上升趨勢(shì)，新世紀(jì)以來(lái)，分子靶向藥物的誕生引發(fā)抗癌理念的變革，為晚期結(jié)直腸癌(mCRC)提供了另一種新的有效治療手段。貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，它通過(guò)與VEGF 特異性性的結(jié)合，進(jìn)而阻礙新生血管的形成[2-3]，以達(dá)到延緩腫瘤生長(zhǎng)的目的[4]。臨床研究證實(shí)與常規(guī)化療藥物聯(lián)用，可以明顯改善這些患者的預(yù)后，目前，貝伐珠單抗已經(jīng)被NCCN指南推薦為晚期結(jié)直腸癌一線用藥。

在晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期結(jié)直腸癌一線治療可使患者生存獲益。BRITE研究[5]、ARIES研究[6]，以及BEAT研究[7]等均提示貝伐珠單抗用于一線治療可以給患者帶來(lái)生存獲益，其中位 PFS在9.9至10.8個(gè)月之間，中位OS在 22.7至25.5個(gè)月之間。來(lái)至德國(guó)的一項(xiàng)多中心研究[8]也顯示一線聯(lián)合貝伐珠單抗，中位PFS達(dá)到10.6個(gè)月，中位OS在24.8至27.3個(gè)月之間。國(guó)內(nèi)中山大學(xué)的一項(xiàng)回顧性分析[9]結(jié)果顯示，一線聯(lián)合貝伐珠單抗PFS 和OS 分別為10.6 個(gè)月和 24.2 個(gè)月，但不同化療方案(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療藥物：FOLFOX、XELOX及以伊立替康為基礎(chǔ)的化療藥：FOLFIRI、XELIRI)聯(lián)合貝伐珠單抗之間的PFS和OS無(wú)明顯差異。二線治療上，E3200[10]、BE-BYP[11]研究顯示疾病進(jìn)展之后二線繼續(xù)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療仍然可以使患者獲益。本研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療其近期有效率、PFS及OS明顯優(yōu)于對(duì)單純化療，但觀察組中PFS及OS分別為8.4個(gè)月和19.3個(gè)月，低于上述研究結(jié)果[5-9]。分析原因可能與入組時(shí)二線方案聯(lián)合貝伐珠單抗的患者較多，并且二線方案化療后的患者病情再次進(jìn)展后，多數(shù)患者放棄治療，或者因經(jīng)濟(jì)條件因素?zé)o法繼續(xù)使用貝伐珠單抗而放棄治療，導(dǎo)致中位OS較低，另外截止到末次隨訪時(shí)間，觀察組中尚有10人生存，觀察組一線治療的PFS及OS分別為10.3個(gè)月和23.1個(gè)月，與上述結(jié)果類似，其中觀察組中一線與二線的臨床獲益率為89.7%和69.0%，二線的PFS及OS高于對(duì)照組，患者一線進(jìn)展后二線使用貝伐珠單抗仍然可以使患者獲益，與上訴研究[10-11]結(jié)果一致，對(duì)于化療方案之間，對(duì)照組無(wú)論何種化療方案(XELOX、FOLFOX、FOLFIRI、XELIRI)之間的OS無(wú)明顯差異，而觀察組之間出現(xiàn)差異，觀察組中奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的方案中位OS達(dá)到20.0個(gè)月，分析研究數(shù)據(jù)提示觀察組中一線使用XELOX方案的患者占半數(shù)以上，提示一線貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案化療優(yōu)于其他方案。

近年的一些研究逐漸顯現(xiàn)出左右半結(jié)腸癌在生存方面的差異：左半結(jié)腸癌相對(duì)于右半結(jié)腸癌來(lái)說(shuō)平均生存時(shí)間更長(zhǎng)。Price等[12]的研究結(jié)果顯晚期左半結(jié)腸癌預(yù)后優(yōu)于右半結(jié)腸癌，左半腸癌的中位OS為20.3個(gè)月，右半腸癌中位OS為 9.6月(P<0.001)；接受積極治療(包括化療及轉(zhuǎn)移灶切除)的晚期結(jié)腸癌患者中，左半結(jié)腸癌的中位OS為29.4個(gè)月，右半結(jié)腸癌的中位OS為18.2個(gè)月；多因素回歸分析顯示原發(fā)腫瘤部位是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，原發(fā)于右半結(jié)腸的腫瘤預(yù)后比左側(cè)大腸癌更差。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)晚期左半結(jié)腸癌和直腸癌的預(yù)后相似，研究結(jié)果支持將直腸癌歸為左半結(jié)腸癌的范疇。Boise等[13]、NCT00212615報(bào)道顯示晚期直腸癌患者應(yīng)用XELOX聯(lián)合貝伐單抗的患者中，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受一線XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療，左半結(jié)腸癌中位PFS及中位OS均優(yōu)于右半結(jié)腸癌。2016年ASCO年會(huì)上，CALGB/SWOG80405[14]研究分析顯示左側(cè)腫瘤和右側(cè)腫瘤在中位OS分別為33.3個(gè)月和19.4個(gè)月。2016年ESM0大會(huì)上，CRYSTAL和FIRE-3[15]研究顯示，對(duì)RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者腫瘤位置和預(yù)后、療效預(yù)測(cè)的關(guān)系進(jìn)行分析，研究結(jié)果顯示，腫瘤位于結(jié)腸左側(cè)的晚期腸癌患者，無(wú)進(jìn)展生存，總生存和客觀緩解率均顯著優(yōu)于右側(cè)腸癌患者。國(guó)內(nèi)的一些研究結(jié)果[16]也顯示，結(jié)直腸癌單純一線化療中，回盲部組、升結(jié)腸+結(jié)腸肝曲組、橫結(jié)腸+結(jié)腸脾曲組、降結(jié)腸+乙狀結(jié)腸組、直腸組的有效率分別為21.3%、35.6%、14.3%、41.3%和32.6%，可見(jiàn)回盲部組和橫結(jié)腸+結(jié)腸脾曲組的一線有效率最低，而降結(jié)腸+乙狀結(jié)腸組有效率最高(P=0.028)。

大腸癌是兩種不同疾病的概念是芬蘭學(xué)者 Bufill等[17]首次提出的，由于大腸癌成瘤的分子生物學(xué)機(jī)制不同及胚胎起源不同，大腸癌應(yīng)以結(jié)腸脾曲為界分為右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸癌。此后關(guān)于左、右半結(jié)腸癌的表觀遺傳學(xué)及腫瘤學(xué)生存結(jié)果的比較研究逐漸興起，最新的研究結(jié)果[18]顯示結(jié)腸癌發(fā)病部位可能是化療方案選擇的重要因素之一。然而，目前關(guān)于左右半結(jié)直腸癌位置關(guān)系的研究數(shù)據(jù)大多來(lái)自于非隨機(jī)的的回顧性研究，因此左右半結(jié)腸癌位置差異在疾病發(fā)生、發(fā)展、診治以及預(yù)后中的地位仍有待進(jìn)一步深入研究。本研究中對(duì)照組中左、右半腸癌的臨床獲益率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.13)，而觀察組中左半腸癌與右半腸癌的臨床獲益率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.04)，提示患者使用貝伐珠單抗后左半腸癌的近期療效更優(yōu)，兩組左半腸癌患者的PFS及OS均優(yōu)于右半腸癌患者，其中觀察組中的左半腸癌與右半腸癌的OS為20.8和15.0個(gè)月，對(duì)照組中左半腸癌與右半腸癌OS分別為14.9和11.8個(gè)月,均顯示無(wú)論何種化療方案，左半腸癌患者有更長(zhǎng)的生存獲益。

貝伐珠單抗有關(guān)的常見(jiàn)副反應(yīng)有蛋白尿、出血、高血壓，嚴(yán)重副作用包括胃腸道穿孔、切口愈合異常、腎病綜合征以及充血性心力衰竭等[19]。觀察組出現(xiàn)的有關(guān)貝伐珠單抗的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿及出血，但大多為1～2級(jí)，經(jīng)積極對(duì)癥處理后不影響后續(xù)治療，患者總體耐受性好。

本文為回顧性研究，仍有很多不足之處，入組前病人基數(shù)不均衡，主要與患者就診時(shí)的病情及患者可接受的治療方案相關(guān)，入組對(duì)象主要是晚期結(jié)直腸癌的患者，貝伐珠單抗價(jià)格昂貴，并非每位晚期結(jié)直腸癌患者都能承受，而隨著新的醫(yī)改政策的實(shí)施，貝伐珠單抗納入醫(yī)保范圍，將會(huì)使得更多的晚期結(jié)直腸癌患者獲益，另外由于入組基線不平衡，即使對(duì)入組病人按入排標(biāo)準(zhǔn)納入、轉(zhuǎn)移病灶及原發(fā)病灶是否切除(包括轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除的病人)等仍然可能影響患者的預(yù)后，由于觀察組總體病例數(shù)較少，且多數(shù)為原始病灶或轉(zhuǎn)移病灶不可切除的病人，致使轉(zhuǎn)化治療成果的病人較少，目前仍需進(jìn)一步搜集相關(guān)數(shù)據(jù)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌能提高患者的近期療效，并使患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間，而轉(zhuǎn)移后盡早使用、足療程治療是延長(zhǎng)患者總生存的保障，而貝伐珠單抗聯(lián)合何種化療方案治療不同部位腸癌的療效更優(yōu)，仍需進(jìn)一步探討。另外,隨著左右半腸癌分子生物學(xué)機(jī)制的闡明，更新了結(jié)直腸癌的診治理念，為結(jié)直腸腫瘤患者的“個(gè)體化”精準(zhǔn)醫(yī)療提供進(jìn)一步的支持。

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