汪李琴 楊晴 程雷,2,3

變應性鼻炎（AR）是機體暴露于環(huán)境變應原時，鼻黏膜發(fā)生的主要由IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應性疾病，典型癥狀包括陣發(fā)性噴嚏、清水鼻涕、鼻癢和鼻塞[1]。“變應性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）”指出[2]，某些中草藥成分具有抗過敏、抗炎和免疫調節(jié)作用，臨床隨機、雙盲、安慰劑對照試驗和Meta分析顯示，中草藥對改善常年性、持續(xù)性AR的鼻部癥狀有效，且安全性良好。AR在祖國醫(yī)學屬于鼻鼽范疇，認為是肺脾腎功能失調所致，臨床以祛風通竅、扶正祛邪、益氣固表為主要施治策略[3]。玉屏風散為中醫(yī)經(jīng)典名方，源自于《丹溪心法》，由黃芪、白術和防風組成，能健脾補腎，收澀止汗，臨床用于治療上呼吸道感染、AR及哮喘等疾病[4，5]。玉屏風顆粒是目前常用的中成藥制劑，本研究目的是通過Meta分析對玉屏風顆粒治療AR的療效和安全性進行評價，為臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

資料與方法

1 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國科學引文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)等國內外主要學術文獻數(shù)據(jù)庫，文獻發(fā)表時間自1987年1月～2017年12月。中文檢索詞采用“變應性鼻炎”、“過敏性鼻炎”、“玉屏風顆粒”、“玉屏風散”、“中藥”和“中西醫(yī)結合”，英文檢索詞為“allergic rhinitis”、“Yupingfeng”、“Gyokuheifusan”、“traditional Chinese medicine”和“integrative medicine”，查找方法為主題詞和自由詞結合。

2 納入和排除標準

文獻納入標準為：①研究對象滿足AR的臨床診斷標準[2，6]，不受年齡、性別、地域、疾病嚴重程度及病程的限制；②研究辦法采用隨機對照試驗（RCT）；③干預方法，單純玉屏風顆粒治療、單純西藥治療或玉屏風顆粒結合西藥治療。排除標準為：①非臨床性及非實驗性研究的文獻，如動物實驗、綜述類、藥物作用機制等研究；②研究對象合并嚴重心、肺、肝、腎等全身性疾??；③重復發(fā)表的文獻；④改良Jadad評分＜2分；⑤采用免疫治療、手術、針灸及其他中草藥、中成藥治療等混雜因素。

3 質量評價

具體由2名研究人員單獨進行文獻閱讀，然后根據(jù)改良Jadad評分細則[7]進行評分，評分項目包含：①隨機序列的產生：恰當2分；不清楚1分；不恰當0分；②隨機化隱藏：恰當2分；不清楚1分；不恰當或未使用0分；③盲法：恰當2分；不清楚1分；不恰當0分；④撤出與退出：描述了撤出或退出的數(shù)目和理由1分；未描述撤出或退出的數(shù)目或理由0分。1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

4 結局指標

4.1 主要結局指標

方法一[6]，治愈：鼻部癥狀（打噴嚏、流清涕、鼻癢及鼻塞）完全消失，體征（鼻黏膜水腫及下鼻甲腫大）消失；顯效：鼻部癥狀及體征較治療前顯著好轉；有效：鼻部癥狀相比于用藥前稍好轉，體征仍存在；無效：所有鼻部癥狀及體征與用藥前相比無任何好轉甚至出現(xiàn)病情加重現(xiàn)象。方法二[8，9]，采用鼻部癥狀及體征評分評定療效，評分辦法為[(用藥前總得分-用藥后總得分)/用藥前總得分]×100%，≥66%為顯效，26%～65%為有效，≤25%為無效。以上兩種評價方法在文獻報道中均有采用，總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

4.2 復發(fā)率

采用試驗組和對照組的復發(fā)率評估遠期療效，方法為[復發(fā)例數(shù)/(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))]×100%。

4.3 安全性

根據(jù)各組不良事件的發(fā)生率進行評價。

5 統(tǒng)計學分析

篩選符合要求的文獻，提煉出相關數(shù)據(jù)后應用Review manager 5.3進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）、連續(xù)變量采用平均差異（MD）作為效應尺度指標，計算OR值及MD值的95%可信區(qū)間（CI），作森林圖。異質性檢驗，當 P≤0.1，I2≥50%，即納入文獻中的各研究間存在顯著的異質性，用隨機效應模型進行分析；當 P＞0.1，I2＜50%，即各研究間同質性較好，用固定效應模型進行分析。

結果

1 文獻檢索結果

納入研究的一般情況

初檢出相關文獻539篇，閱讀文獻摘要（必要時閱讀全文）后剔除內容重復、符合排除標準、不符合納入標準、結局指標不相符的文獻，篩選出相關文獻35篇。進一步仔細閱讀全文，剔除研究方案不完善及無法獲得結局指標數(shù)據(jù)的16篇文獻，最終共19篇文獻（均為中文）1875例AR患者納入Meta分析（圖1），年齡3～78歲。分為3組：單純玉屏風顆粒治療組（簡稱玉屏風組），共95例；單純西藥治療組（簡稱西藥組），包括鼻用糖皮質激素、口服或鼻用抗組胺藥、口服白三烯受體拮抗劑等抗過敏藥物或以上幾種藥物聯(lián)合應用，共880例；玉屏風顆粒結合西藥治療組（簡稱玉屏風+西藥組），共900例。依照改良Jadad評分細則對研究質量作出評價，納入分析的19篇RCT（表1）其評分有2篇為4 分[20，23]，16 篇為 3 分[10-16，18-19，21-22，24-28]，1 篇為 2 分[17]，分值不高的主要原因為19篇RCT均為非雙盲法。

表1 研究信息表

圖1 根據(jù)納入標準和排除標準篩選文獻流程圖

2 Meta分析結果

2.1 玉屏風組與西藥組的療效比較

僅有2篇文獻[10，11]進行了玉屏風與西藥治療AR的比較，均對近期療效進行了觀察。經(jīng)異質性檢驗P=0.56，I2=0%，應用固定效應模型分析，結果顯示（圖2）：玉屏風與西藥治療AR的近期療效差異無統(tǒng)計學意義 （OR=0.67，95%CI 0.36-1.28，P=0.23）。

2.2 玉屏風+西藥組與西藥組的療效比較

2.2.1 總有效率

有18篇文獻進行了玉屏風+西藥與單純西藥治療AR的比較，其中2篇文獻[14，15]報道了治療前后鼻部癥狀評分，未對總有效率進行比較。另16篇文獻[10，12-13，16-28]對總有效率進行了報道，經(jīng)異質性檢驗P=0.49，I2=0%，應用固定效應模型分析，結果顯示（圖3）：玉屏風+西藥治療AR的總有效率高于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學意義（OR=6.05，95%CI 4.32-8.48，P＜0.00001）。

圖2 單純玉屏風顆粒與單純西藥治療變應性鼻炎的療效比較

圖3 玉屏風顆粒結合西藥與單純西藥治療變應性鼻炎的療效比較

其中3篇文獻[10，12-13]的聯(lián)合用藥組為玉屏風+鼻用激素，西藥組為單純鼻用激素治療。經(jīng)異質性檢驗P=0.99，I2=0%，應用固定效應模型分析，結果顯示（圖4）：玉屏風+鼻用激素治療AR的總有效率高于單純鼻用激素治療，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.33,95%CI 1.04-5.21，P=0.004）。

5篇文獻[16-20]的聯(lián)合用藥組為玉屏風+口服抗組胺藥，西藥組為單純口服抗組胺藥治療。經(jīng)異質性檢驗P=0.73，I2=0%，應用固定效應模型分析，結果顯示（圖5）：玉屏風+口服抗組胺藥治療AR的總有效率高于單純口服抗組胺藥，差異有統(tǒng)計學意義（OR=14.17，95%CI 6.01-33.43，P＜0.00001）。

另8篇文獻的聯(lián)合用藥組包括玉屏風+鼻用抗組胺藥、口服白三烯受體拮抗劑等，用藥差別大，無法單獨分組進行Meta分析。

2.2.2 鼻部癥狀評分

有 8 篇文獻[14-15，19-20，23-24，26，28]對 AR 患者治療前后鼻部癥狀進行評分，治療前的癥狀評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其中 6 項研究[14-15，19-20，24，28]對治療結束時的4個鼻部癥狀分別進行比較。經(jīng)異質性檢驗P≤0.1，I2≥50%，應用隨機效應模型分析，結果顯示（圖6）：玉屏風+西藥與單純西藥治療相比鼻部癥狀評分降低：打噴嚏（MD=-0.37，95%CI-0.45-0.28，P＜0.00001）；流清涕 （MD=-0.45，95%CI-0.67--0.22，P＜0.0001）；鼻癢（MD=-0.47，95%CI-0.69--0.24，P＝0.0001）；鼻塞（MD=-0.43，95%CI-0.50--0.35，P＜0.00001），差異均有統(tǒng)計學意義。

另有2項研究[23，26]對治療結束時的鼻部癥狀總評分進行比較，經(jīng)異質性檢驗P≤0.1，I2≥50%，應用隨機效應模型分析，結果顯示：玉屏風+西藥與單純西藥治療相比鼻部癥狀總評分降低（MD=-0.71，95%CI-1.31-0.12，P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。

2.3 復發(fā)率

有 8 篇文獻[16，17，21，24-28]報道了 AR 治療結束后隨訪一定時間的復發(fā)率，療程為2～4周，隨訪時間為1個月～1年。其中1篇僅提及玉屏風+西藥與單純西藥治療相比復發(fā)率低，但無具體數(shù)據(jù)提供[25]。另7篇文獻[16，17，21，24，26-28]異質性檢驗 P=0.18，I2=32%，應用固定效應模型分析，結果顯示（圖7）：玉屏風+西藥與單純西藥治療相比復發(fā)率降低，差異有統(tǒng)計學差異（OR=0.21，95%CI 0.14-0.31，P＜0.00001）。

2.4 安全性

有 14 篇文獻[10，12-13，15-20，22-24，27-28]報道了 AR 治療期間出現(xiàn)的不良事件，其中 7 項研究[10，13，15，19-20，22，27]無不良事件，余 7 項研究[12，16-18，23-24，28]有輕度不良事件（口干、頭暈腦脹、疲乏困倦等），均未作特殊治療，未影響試驗進展。對不良事件例數(shù)進行統(tǒng)計，經(jīng)異質性檢驗P=0.25，I2=23%，應用固定效應模型分析，結果顯示（圖8）：玉屏風+西藥與單純西藥治療相比不良事件發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.44,95%CI 0.25-0.75，P=0.003）。

3 發(fā)表偏倚的識別及敏感性分析

圖4 玉屏風顆粒結合鼻用激素與單純鼻用激素治療變應性鼻炎的療效比較

圖5 玉屏風顆粒結合口服抗組胺藥與單純口服抗組胺藥治療變應性鼻炎的療效比較

圖6 玉屏風顆粒結合西藥與單純西藥治療變應性鼻炎的4個鼻部癥狀評分比較

圖7 玉屏風顆粒結合西藥與單純西藥治療變應性鼻炎的復發(fā)率比較

圖8 玉屏風顆粒結合西藥與單純西藥治療變應性鼻炎的不良事件比較

以試驗組為玉屏風顆粒結合西藥治療、對照組為單純西藥治療的16項研究的有效率OR值為橫坐標，OR值的對數(shù)為縱坐標，作出漏斗圖。漏斗圖中每個點的布局大致對稱（圖9），即入組文獻存在較小的潛在發(fā)表偏移度，Meta分析得出的結論可靠度較高。按順序單獨刪除1篇文獻，再次實施分析，各分析結果與原結果相比變化不大，說明本文的Meta分析所得結論較為穩(wěn)固。

圖9 玉屏風顆粒結合西藥與單純西藥治療變應性鼻炎的Meta分析漏斗圖

討論

目前臨床上常用的AR一線治療藥物包括鼻用糖皮質激素、口服或鼻用抗組胺藥、口服白三烯受體拮抗劑[2]。近年來隨著中醫(yī)藥學研究的深入，一些中藥制劑應用于AR的臨床治療[3，29]，目前國內常用中成藥有玉屏風顆粒、辛芩顆粒、通竅鼻炎顆粒等。其中，玉屏風顆粒源于經(jīng)典名方玉屏風散，成分為黃芪、白術和防風，具有益氣固表、健脾補肺之功效，是治療AR等變應性疾病的傳統(tǒng)中藥[4]。動物實驗表明，玉屏風散能夠糾正Th1/Th2、Th17/Treg細胞因子的失衡[30，31]。藥效學研究證實，玉屏風顆粒具有免疫調節(jié)作用[32]。

最近，Luo等[33]在國外雜志發(fā)表一篇關于玉屏風散治療成人AR的Meta分析，顯示了治療的有效性和安全性，但認為還需要更加嚴密的RCT研究進一步證實。該項Meta分析納入包括湯劑、顆粒、膠囊等多種玉屏風劑型，配方中還包含玉屏風散加味，劑型和劑量均不統(tǒng)一，且文獻的質量多為低等，這很可能會影響對結果的評價。為此，我們通過詳細檢索1987年1月～2017年12月之間發(fā)表的有關玉屏風顆粒治療AR的文獻，采用治療總有效率、鼻部癥狀評分、復發(fā)率及不良事件等多個觀察指標進行系統(tǒng)評價和Meta分析，進一步著重評價劑型統(tǒng)一（臨床常用的顆粒制劑）的中成藥制劑玉屏風顆粒治療AR的臨床療效及安全性，共納入1875例兒童和成人AR患者，均為RCT，改良Jadad評分大多數(shù)為3～4分。結果表明，玉屏風顆粒結合西藥（鼻用糖皮質激素、口服抗組胺藥物等）與單純西藥治療相比能明顯改善AR患者的臨床癥狀，減少復發(fā)，且安全性好，為AR的中西醫(yī)結合治療提供了一定的循證醫(yī)學證據(jù)。

當然，本文也還存在一些缺陷，主要包括：高質量RCT的文獻少，單純玉屏風顆粒與單純西藥進行療效直接比較的文獻少，符合納入標準的英文文獻缺乏等。這些問題有待于通過今后進一步提高研究質量來解決，在此基礎上更深入地探討中藥以及中西醫(yī)結合治療AR的臨床價值，以期更好地指導我們的臨床實踐。