崔德華 廖星 張惠敏 黃蓉 于丹丹

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的、多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的鼻黏膜炎癥反應(yīng)性疾病[1]。本病的典型癥狀包括噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞[2]。本病在我國不同城市發(fā)病率差異較大，高發(fā)地區(qū)已達(dá)到30%以上[3]。AR成為兒科的常見病，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，給患兒和家長(zhǎng)帶來沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前臨床實(shí)踐指南中，本病的推薦治療包括鼻用激素、口服抗組胺藥物、鼻用抗組胺藥物及白三烯受體拮抗劑等[1]。由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化、安全性及證據(jù)不足等問題，中草藥并未得到指南的推薦。

口服中藥治療AR的研究十分多見[4-6]，但兒童相關(guān)的臨床研究相對(duì)較少，臨床療效也缺乏統(tǒng)一的梳理。

本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法原理，系統(tǒng)評(píng)價(jià)口服中藥治療AR的有效性與安全性，為口服中藥治療本病提供循證依據(jù)。

1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)語言限中、英文。

1.2 研究對(duì)象

≤18歲的變應(yīng)性鼻炎患兒，不限性別，符合明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 干預(yù)措施

①試驗(yàn)組單純應(yīng)用口服中藥治療，不限劑型，湯劑、顆粒劑、膠囊等均可。②對(duì)照組給予常規(guī)口服西藥治療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率；次要結(jié)局指標(biāo)為癥狀（鼻癢、鼻塞、噴嚏、流涕）積分。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象合并其他疾病；②嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)缺失或無法提取資料的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表或重復(fù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)取資料最完整或最新發(fā)表的文獻(xiàn)，排除其他文獻(xiàn)。

2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、MEDLINE 數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、中國知網(wǎng) (CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）及重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP),檢索時(shí)間限定為建庫至2017年11月。均以主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略進(jìn)行檢索，檢索式舉例如表1。

表1 檢索式或檢索策略舉例

3 文獻(xiàn)篩選

首先將文獻(xiàn)題錄信息導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行查重，去除數(shù)據(jù)庫間的重復(fù)文獻(xiàn)。之后閱讀摘要，排除經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、橫斷面調(diào)查等非試驗(yàn)性研究。最后閱讀全文，以確定是否納入。依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)的質(zhì)量。文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧，由第三名研究者參與討論并協(xié)商決定。

4 資料提取

提取數(shù)據(jù)包括：①基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)；②干預(yù)措施：藥物名稱、用藥時(shí)間；③研究結(jié)果：臨床總有效率、鼻部癥狀積分和不良反應(yīng)。

5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析?？紤]到西醫(yī)常規(guī)用藥種類多樣，可能產(chǎn)生異質(zhì)性，所以計(jì)劃根據(jù)對(duì)照組的用藥類型分成若干亞組。二分類變量數(shù)據(jù)使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）做合并統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)變量數(shù)據(jù)使用均數(shù)差（MD）做合并統(tǒng)計(jì)量。區(qū)間估計(jì)均采用95%CI。以P值及I2值評(píng)估研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，在分析臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性不大的情況下，若P≥0.1或I2≤50%，表示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性差異較小，擬采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1或I2＞50%，則表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性過大時(shí)，則放棄合并。

結(jié)果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1254篇，經(jīng)逐步篩選后最終納入文獻(xiàn)8篇。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 納入研究的基本特征

納入文獻(xiàn)8篇[7-14]，共580例患者。具體納入文獻(xiàn)的基本特征見表2。

表2 納入研究基本特征

3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估如圖2。所有研究均聲稱采用隨機(jī)分組方法，但僅 2 項(xiàng)[7，10]提及“隨機(jī)數(shù)字表”，其中1項(xiàng)[10]研究說明了具體的實(shí)施過程。全部試驗(yàn)均未說明是否采用分配隱藏，其中1項(xiàng)[12]研究因根據(jù)就診時(shí)間分組，被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。2項(xiàng)[8，14]研究未完整報(bào)告試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的全部數(shù)據(jù)。全部試驗(yàn)的施盲情況不詳。全部試驗(yàn)均未獲得提前發(fā)表的試驗(yàn)方案。

圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

4 Meta分析結(jié)果

4.1 總有效率

所有研究均比較了兩組的臨床總有效率。此8項(xiàng)研究均采用了減分率公式用于評(píng)價(jià)療效，即N=［(治療前癥狀和體征總記分－治療后癥狀和體征總記分)/治療前癥狀和體征總記分］×100%，其中癥狀積分包括噴嚏、流涕、鼻塞和鼻癢，體征積分為鼻甲積分。根據(jù)對(duì)照組用藥分為兩個(gè)亞組。其余研究的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不盡相同且主觀性均較大，未納入Meta分析。

如圖3所示，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示兩亞組內(nèi)干預(yù)措施有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：中藥VS氯雷他定亞組RR=0.98，95%CI[0.91，1.05]，P=0.56；中藥VS西替利嗪亞組RR=1.04,95%CI[0.88,1.23]，P=0.64。

圖3 治療后兩組有效率比較的Meta分析

4.2 癥狀積分

共有 3 項(xiàng)[9，11，13]研究采用相同的“四主癥積分方法”對(duì)比兩組療效，即：噴嚏每次連續(xù)3～5個(gè)記1分，6～10個(gè)記2分，≥11個(gè)記3分；流涕每日擤鼻≤4次記1分，5～9次記2分，≥10次記3分；鼻塞僅有意識(shí)吸氣時(shí)感覺記1分，間歇性或交互性記2分，全天幾乎用口呼吸記3分；鼻癢間斷發(fā)作記1分，蟻行感但可忍受記2分，蟻行感難忍記3分。

噴嚏癥狀積分的Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果見圖4。表明口服中藥與西藥在改善噴嚏癥狀方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 噴嚏癥狀積分的Meta分析

流涕癥狀積分的Meta分析采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果如圖5。合并后中藥VS氯雷他定亞組效應(yīng)量 MD=-0.46,95%CI[-0.70，-0.22]，P＜0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明口服中藥與氯雷他定相比，改善流涕癥狀的改果更好。

圖5 流涕癥狀積分的Meta分析

鼻塞癥狀積分的Meta分析采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果如圖6。合并后中藥VS氯雷他定亞組效應(yīng)量 MD=-0.59,95%CI[-0.84，-0.33]，P＜0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明口服中藥與氯雷他定相比，改善鼻塞癥狀的改果更好。

圖6 鼻塞癥狀積分的Meta分析

鼻癢癥狀積分的Meta分析采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果如圖7。表明口服中藥與西藥在改善鼻癢癥狀方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖7 鼻癢癥狀積分的Meta分析

4.3 不良反應(yīng)

僅有1項(xiàng)[11]研究記錄了不良反應(yīng)情況，放棄Meta分析。該研究對(duì)照組用藥為氯雷他定，不良反應(yīng)結(jié)果為：試驗(yàn)組3例（胃腸道反應(yīng)）和對(duì)照組4例（輕微嗜睡）。

討論

1 療效分析

盡管Meta分析結(jié)果表明口服中藥在改善流涕和鼻塞癥狀方面效果更好，但其在臨床總有效率方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)，療效的差異可能存在于以下幾方面原因。

首先，對(duì)照組采用的西藥包括西替利嗪和氯雷他定，兩者均是臨床指南推薦的藥物，大量前期研究已經(jīng)明確了這些藥物的藥理作用和臨床有效性，明確的用法用量也使療效的發(fā)揮得到最大程度的優(yōu)化。相比之下，試驗(yàn)組采用的中藥大部分屬于自擬方，缺乏一定的前期研究，其主要成分的作用機(jī)制往往不夠明確。

其次，試驗(yàn)組不同的組方用藥，也造成了療效的分散。所有納入的研究均沒有注明試驗(yàn)組用藥的治法治則，這在一定程度上提示，各位研究者在以中醫(yī)思維理解本病時(shí)并未達(dá)成統(tǒng)一，所以彼此間療效存在一定差異。若能明確試驗(yàn)組用藥的治法或治則，并據(jù)此劃分亞組進(jìn)行分析，可進(jìn)一步解決這一問題。

再次，僅有1項(xiàng)[13]研究中的試驗(yàn)組采用了辨證加減。辨證論治是中醫(yī)區(qū)別于西醫(yī)的中藥理論特點(diǎn)，也是中藥依據(jù)個(gè)體特征發(fā)揮功效的一項(xiàng)保證。然而多數(shù)研究在對(duì)試驗(yàn)組患兒進(jìn)行治療時(shí)并未運(yùn)用辨證思維，這未能體現(xiàn)出中醫(yī)特色，同時(shí)也直接地限制了藥物更好地發(fā)揮治療作用。

此外，劑型對(duì)中藥療效的發(fā)揮也產(chǎn)生了一定影響。所有納入的研究中，有5項(xiàng)[7-11]在試驗(yàn)組采用了顆粒劑。盡管有臨床觀察[15-17]表明，顆粒劑療效優(yōu)異，但實(shí)際臨床中，顆粒劑的制作沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，保存條件和沖服方法都極易對(duì)療效產(chǎn)生影響[18]。

2 研究的局限性

納入文獻(xiàn)在隨機(jī)方法的描述上大多過于簡(jiǎn)單，且納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不一致也為Meta分析帶來一定局限。

3 對(duì)今后的啟示

今后的相關(guān)研究中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)更多采用國際公認(rèn)的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，完整報(bào)告試驗(yàn)的隨機(jī)方法和隱匿設(shè)計(jì)，盡可能地采用盲法。此外，在療效評(píng)價(jià)方面，可以更多采用客觀的療效評(píng)分法和視覺模擬評(píng)分法，也可引入生活質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。

4 總結(jié)

與常規(guī)口服西藥比較，口服中藥在提高AR患兒臨床總有效率方面，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在改善流涕和鼻塞癥狀方面，口服中藥與西藥相比，效果更好且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

口服中藥治療兒童AR具有一定優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣，但仍需高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步支持驗(yàn)證。