陳世發(fā) 綜述 趙禮金 審校

（1. 遵義醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，貴州 遵義563000；2. 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，貴州 遵義563000）

肝癌（原發(fā)性肝癌）較常見(jiàn)于男性，其由肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌等組成，約90%是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。據(jù)2012年統(tǒng)計(jì)，全世界約有78萬(wàn)新發(fā)病例和74萬(wàn)死亡病例，我國(guó)占新發(fā)病例的50%，且呈明顯的上升趨勢(shì)[1]。肝癌的發(fā)病具有地區(qū)差異性，撒哈拉以南非洲和東亞地區(qū)的發(fā)病率高達(dá)20例/10萬(wàn)例，意大利、西班牙和希臘等地中海國(guó)家的發(fā)病率約為10～20例/10萬(wàn)例，而北美和南美的發(fā)病率相對(duì)較低（5例/10萬(wàn)例），80%～90%的肝細(xì)胞癌是在乙肝病毒、丙肝病毒及酒精導(dǎo)致肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生[2]。

迄今為止，肝癌的致病原因尚待研究，目前認(rèn)為肝癌是基因和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的結(jié)果。在我國(guó)，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、長(zhǎng)期酗酒、非酒精脂肪性肝病、進(jìn)食黃曲霉毒素B1污染的食物、各種肝硬化等與肝癌密切相關(guān)[3]，脂肪肝和2型糖尿病被認(rèn)為是肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外肝癌可能與多種基因相關(guān)的各種細(xì)胞信號(hào)通路、外泌體、Toll樣受體、自噬、血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）及肥胖等有關(guān)。肝癌的發(fā)生是由病毒特異性因子、免疫機(jī)制、環(huán)境因素和個(gè)體遺傳背景相關(guān)的基因共同作用的結(jié)果[4]。

目前肝癌診斷主要以AFP、超聲檢查、X線計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）、磁共振成像及肝穿刺活檢為主要指標(biāo)，與肝癌的高危因素結(jié)合來(lái)對(duì)肝癌進(jìn)行診斷。早期篩查肝癌高危人群是提高肝癌患者療效的關(guān)鍵措施，有利于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療。AFP作為監(jiān)測(cè)肝癌的主要指標(biāo)，高危人群進(jìn)行早期篩查肝癌的主要手段是AFP和超聲檢查，建議至少間隔6個(gè)月進(jìn)行1次檢查。目前，其它生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)肝癌檢測(cè)具有好的效果，但進(jìn)一步的研究加以證實(shí)[5]。

目前治療肝癌的方法較多，根據(jù)不同的分期選擇的手術(shù)方式也不相同，以多學(xué)科聯(lián)合治療為主的個(gè)體化治療策略在肝癌治療中正逐漸的得到推廣，使肝癌的5年生存率得到了提高，但肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是目前亟待解決的難題。本文就肝癌的發(fā)生發(fā)展及治療進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 肝癌的發(fā)生發(fā)展

1.1 肝炎病毒與肝癌

目前的數(shù)據(jù)表明，在我國(guó)，肝癌的主要危險(xiǎn)因素是慢性乙型/丙型肝炎性肝硬化。在我國(guó)，HBV、HCV或HBV/HCV雙重感染可顯著增加肝癌的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)[6]，肝癌的發(fā)生與慢性HBV感染關(guān)系密切，且與HBV的產(chǎn)物，HBV的整合和突變以及宿主易感性多種因素有關(guān)。目前所知乙型病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein，HBx）在病毒誘導(dǎo)的HCC的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用，與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究[7]表明，HBx可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、DNA修復(fù)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)降解、細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞凋亡的相關(guān)信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，另外慢性乙肝肝炎引起的肝纖維化及肝硬化在肝癌的發(fā)生中也起重要的促進(jìn)作用。最近，先進(jìn)基因測(cè)序技術(shù)研究表明，肝癌細(xì)胞中HBV DNA整合位點(diǎn)和易感基因/單核苷酸多態(tài)性在肝癌的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，另外，表觀遺傳變化、免疫和炎癥因子也是肝癌的重要促成因素[8]。慢性HCV感染是西方國(guó)家肝癌的主要原因。HCV引起肝癌發(fā)展涉及慢性HCV感染，持續(xù)性慢性肝炎及肝纖維化，伴不可逆的體細(xì)胞遺傳/表觀遺傳改變的腫瘤克隆，以及惡性克隆在致癌組織微環(huán)境中的進(jìn)展等多個(gè)步驟，HCV可能通過(guò)誘導(dǎo)慢性炎癥以及通過(guò)病毒因子直接作用促進(jìn)肝癌發(fā)展[9]。HCV感染相關(guān)性肝癌與并發(fā)的肝臟疾病、病毒基因型、生活方式等因素以及肥胖和糖尿病的存在密切相關(guān)，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化，導(dǎo)致肝癌的發(fā)生發(fā)展，其分子機(jī)制尚未得到明確闡明[10]。

1.2 代謝與肝癌

近年來(lái)，眾多研究[11-12]表明，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）在肝癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著非常重要的角色，且與糖尿病的病程有關(guān)，是肝癌發(fā)生發(fā)展中獨(dú)立或協(xié)同的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM對(duì)肝癌的發(fā)生具有高危險(xiǎn)性，使肝癌的發(fā)病率及病死率增加。一項(xiàng)隊(duì)列研究[13]顯示肝癌的發(fā)生與糖化血紅蛋白升高成線性關(guān)系，當(dāng)糖化血紅蛋白≥9%使肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。另一項(xiàng)隊(duì)列研究[14]已證實(shí)糖尿病是多種族中肝癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素，糖尿病的根治可能會(huì)降低多種族中肝癌發(fā)病率。非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）包含非酒精性肝脂肪變性 、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、NASH相關(guān)肝纖維化、肝硬化以及原發(fā)性肝癌，是目前全球最常見(jiàn)的肝臟慢性代謝性疾病，是一種代謝應(yīng)激性肝損傷，與遺傳易感因素和胰島素抵抗關(guān)系密切[15]。肥胖、糖尿病及代謝綜合征在NAFLD發(fā)病機(jī)制中可能起著重要的作用，將成為肝癌的獨(dú)立病因。NAFLD可能在炎癥因子、氧化應(yīng)激、信號(hào)通路的激活及抑癌因素的減少的情況下逐漸發(fā)展成肝癌，但具體機(jī)制目前尚未完不明確，需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)[16]。目前認(rèn)為肥胖是多種腫瘤發(fā)生的高危因素，流行病學(xué)研究表明超重和肥胖的流行導(dǎo)致了肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。而一項(xiàng)Meta分析[17]也顯示超重和肥胖與肝癌的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。目前糖尿病、肥胖及NAFLD引起肝癌的機(jī)制尚不清楚，可能通過(guò)誘導(dǎo)肝臟的胰島素抵抗及多種促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6）、血管活性因子及促氧化分子的釋放來(lái)導(dǎo)致肝癌的發(fā)生和發(fā)展[18]。

1.3 信號(hào)通路及其相關(guān)因子

研究[19]表明，Hedgehog（Hh）信號(hào)通路中的某些基因的異常激活與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究指出，異常激活的Hh信號(hào)通路與肝癌細(xì)胞的增殖和凋亡密切相關(guān)。Sonic Hedgehog（Shh）是Hh的同源基因，肝癌的發(fā)展是由Shh信號(hào)通路激活后通過(guò)增加細(xì)胞因子B1和周期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent kinases 1，CDK1）蛋白的表達(dá)，促進(jìn)G2/M期的轉(zhuǎn)換及促進(jìn)細(xì)胞增殖所導(dǎo)致[20]。Shh信號(hào)通路能顯著促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖來(lái)促進(jìn)肝癌的發(fā)展[21]。絲裂酶原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是信號(hào)從細(xì)胞膜傳導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular-signal regulated protein kinase，ERK）及c-Jun N末端蛋白激酶（Jc-Jun N-terminal kinase，JNK）是MAPK的兩個(gè)亞族，異常激活與肝癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。ERK的磷酸化激活多種靶分子如c-Jun、c-Fos及G1/S-特異性周期蛋白-D1等來(lái)促進(jìn)肝癌的發(fā)展[22]。而激活的JNK信號(hào)通路引起下游的通路蛋白c-Jun、P53及P21等表達(dá)，促進(jìn)肝癌的增殖及血管生成等，參與肝癌的細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡調(diào)控過(guò)程[23]。Notch信號(hào)通路因在細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、凋亡、遷移、侵襲及血管生成等細(xì)胞過(guò)程中至關(guān)重要而在許多癌癥的發(fā)生發(fā)展中均扮演著重要的角色[24]。Notch信號(hào)通路通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖抑制其凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期及EMT[25]等多種機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)肝癌的發(fā)生發(fā)展。而且它是多種重要信號(hào)通路的交點(diǎn),間接與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和NF-κB等信號(hào)通路的相互作用來(lái)誘導(dǎo)肝癌的形成[26]。JAK/STAT信號(hào)通路的各種成分相互組成并異常活化，尤其STAT3與肝癌的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，JAK2/STAT3信號(hào)通路在肝癌中活性升高且與預(yù)后相關(guān)密切[27-28]。因此，該通路對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的雙向調(diào)節(jié)具有重要的治療意義。另外酪氨酸激酶受體相關(guān)通路、Wnt/β-catenin、Met-HGF、VEGF、ROR、TGF-β和NF-κB等信號(hào)通路及相關(guān)因子與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

1.4 外泌體

外泌體是由microRNA、mRNA、DNA片段及蛋白質(zhì)等組成的納米小膜囊泡，可由免疫細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞及癌細(xì)胞等釋放。外泌體通過(guò)細(xì)胞間信息的交換來(lái)對(duì)腫瘤的微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)及對(duì)特定靶基因進(jìn)行調(diào)控來(lái)影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[29]。microRNA的特定表達(dá)可直接作用于細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子來(lái)調(diào)控肝癌細(xì)胞的增殖，影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。microRNA-616參與了肝癌的發(fā)生和發(fā)展[30]，microRNA-196a可能通過(guò)FOXO1促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖來(lái)影響肝癌的發(fā)生[31]。有研究[32]還表明，microRNA還與NAFLD的發(fā)生有關(guān)。

1.5 Toll樣受體家族

Toll樣受體家族（TLR）及其下游NF-κB、MAPK信號(hào)通路激活產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子會(huì)改變肝癌組織的微環(huán)境，調(diào)控肝癌的發(fā)生發(fā)展。目前已經(jīng)表明TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR9與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在乙肝相關(guān)性HCC中，肝癌組織中的TLR3、TLR4及TLR9陽(yáng)性表達(dá)與肝癌侵襲以及預(yù)后欠佳相關(guān)聯(lián)[33]，TLR3+1234C/T的多態(tài)性是可能的危險(xiǎn)因素[34]。

另外，自噬、甲胎蛋白、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞及肝癌干細(xì)胞等也與肝癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

2 肝癌的臨床分期

肝癌的分期對(duì)于評(píng)估患者的預(yù)后，選擇合理的治療方案至關(guān)重要。目前國(guó)際上還沒(méi)有統(tǒng)一的分期方案，各個(gè)國(guó)家或地區(qū)根據(jù)各自的具體情況制定了不同的分期，各種分期之間各有利弊，差異明顯，難以達(dá)成統(tǒng)一。目前有奧田邦雄（Okuda）評(píng)分法（表1）、Izumi TNM改良分期法（表2）、意大利肝癌小組CLIP評(píng)分法（表3）、法國(guó)（French）評(píng)分法（表4）、巴塞羅那（Barcelona clinical stage，BCLC）臨床分期（表5），香港中文大學(xué)預(yù)后系數(shù)（Chinese University of Hong Kong prognostic coefficient，CUPI）評(píng)分系統(tǒng)（表6）、日本肝癌研究小組（Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ）TNM分期（表7）、日本JIS評(píng)分法（表8）、Vauthey簡(jiǎn)化分期（表9）、美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）最新TNM分期（表10）及最新中國(guó)肝癌學(xué)會(huì)分期（表11）等。

表1 Okuda評(píng)分法（1985年）Table 1 Okuda staging system (1985)

表2 Izumi TNM改良分期法（1994年）Table 2 Izumi modified TNM staging system (1994)

表3 CLIP評(píng)分法（1998年）Table 3 CLIP staging system (1998)

表4 法國(guó)分期（1999年）Table 4 French staging system (1999)

表5 BCLC臨床分期（1999年提出，2005年修訂）Table 5 BCLC clinical staging system (proposed in 1999, revised in 2005)

表6 CUPI評(píng)分系統(tǒng)（2001年）Table 6 CUPI staging system (2001)

表7 日本LCSGJ分期（2000年）Table 7 LCSGJ staging system (2000)

表8 日本JIS評(píng)分（2003年）Table 8 JIS staging system (2003)

表9 Vauthey簡(jiǎn)化分期法（2002年）Table 9 Vauthey’s simplified staging (2002)

表10 AJCC最新TNM分期（2017年第八版）Table 10 New TNM staging system of AJCC (the 8th edition released in 2017)

表11 最新中國(guó)肝癌臨床分期Table 11 Latest Chinese staging system for liver cancer

3 肝癌的治療進(jìn)展

3.1 肝切除術(shù)

肝切除術(shù)是目前應(yīng)用于肝癌最普遍及有效的根治性措施，可明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，適宜于Child-Pugh A～B級(jí)、單個(gè)腫瘤直徑＜5 cm或2～3個(gè)腫瘤且最大直徑≤5 cm，無(wú)脈管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。由根治性、姑息性及二期肝切除術(shù)組成，手術(shù)方式由開(kāi)放、腹腔鏡及機(jī)器人輔助肝切除術(shù)組成。術(shù)前綜合評(píng)估肝臟貯備功能，制定合理的手術(shù)方案、提高肝癌手術(shù)切除率及保證手術(shù)安全性，使患者獲得更好的預(yù)后。通過(guò)對(duì)1 443例巴塞羅那臨床分期0～C期的患者研究，肝切除術(shù)為各種臨床分期的肝癌患者的一種根治性治療方法[35]。腹腔鏡肝切除具有創(chuàng)傷小、痛苦少、術(shù)后恢復(fù)快、對(duì)肝臟損傷小、失血量較少、術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥及病死率低、有利于手術(shù)后早期進(jìn)行輔助治療等優(yōu)點(diǎn)。腹腔鏡肝切除具有創(chuàng)傷小、疼痛輕及恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，且安全可行，值得臨床開(kāi)展[36]。早期腹腔鏡肝切除因精準(zhǔn)度及切除范圍受到一定限制，而最新的中國(guó)指南指出：腹腔鏡肝切除不受肝內(nèi)腫瘤位置和切除肝臟體積的限制，適合于病變≤10 cm的腫瘤，其有效性尚待臨床研究證實(shí)[37]。精準(zhǔn)肝切除是肝臟的各種局限性病灶外科治療的首選，是與解剖性肝切除相符的一種全新的理念。其治療肝癌具有創(chuàng)傷小且恢復(fù)快,近期效果好[38]。解剖性肝切除在肝癌中推薦使用，使肝癌的整體切除率得以提高[39]，特別適宜于直徑＜5 cm的肝癌[40]。機(jī)器人輔助的肝切除術(shù)為實(shí)現(xiàn)腹腔鏡下精準(zhǔn)肝切除開(kāi)拓出了新的手段，特別利于腔鏡下的縫合和肝門(mén)部的精準(zhǔn)解剖,使腹腔鏡肝切除的適應(yīng)證擴(kuò)大，且安全可靠，但因其機(jī)械性阻礙了操作等原因阻礙該技術(shù)的廣泛應(yīng)用[41]。中晚期肝癌通過(guò)合理、綜合及序貫的使用經(jīng)肝動(dòng)脈結(jié)扎等局部治療進(jìn)行降期或二期處理，使10%～20%的患者得到二期手術(shù)切除的可能，術(shù)后5年約有24.9%～57%患者生存[42]，應(yīng)用于治療肝硬化巨大肝癌，具有安全性及可行性[43]。

3.2 肝移植

肝移植同時(shí)切除了肝腫瘤及硬化的肝臟，療效相比肝切除好，使復(fù)發(fā)降低及復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)。是肝硬化失代償?shù)脑缙诟伟┗蛐「伟?、射頻消融及經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)不能治療的肝癌及復(fù)發(fā)性肝癌最有效的一種治療方法。肝移植由活體肝移植、尸體肝移植及補(bǔ)救性肝移植組成。目前肝移植的適應(yīng)證有多種標(biāo)準(zhǔn)，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植術(shù)經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證明術(shù)后5年有60%～80%患者獲得生存，是目前較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤≤3個(gè)且直徑＜3 cm，無(wú)血管侵犯，無(wú)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）及“Up-to-7”標(biāo)準(zhǔn)（肝癌結(jié)節(jié)≤7 cm或結(jié)節(jié)之和≤7個(gè)，無(wú)微血管侵犯）的提出者回顧性分析了1 556例肝癌患者，兩種標(biāo)準(zhǔn)的患者5年總生存率（OS）無(wú)差異[44]。改良TNM標(biāo)準(zhǔn)（匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)）只把大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為移植禁忌，使得更多肝癌患者受益，長(zhǎng)期生存率接近50.0%[45]。加州大學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（UCSF）將單個(gè)腫瘤直徑擴(kuò)大到6.5 cm，腫瘤≤3個(gè)且直徑均≤4.5 cm及直徑之和≤8 cm，并分析了2 000例患者，術(shù)后5年生存率可達(dá)到75%[46]?？紤]到我國(guó)與西方國(guó)家患者的差異，提出了適宜我國(guó)國(guó)情的標(biāo)準(zhǔn)。杭州標(biāo)準(zhǔn)（無(wú)大血管侵犯；腫瘤的總直徑≤8 cm或腫瘤總直徑＞8 cm且病理組織學(xué)為中/高分化和術(shù)前AFP≤400 ng/mL）[47]，有效擴(kuò)大了肝移植的適應(yīng)證且使受益患者達(dá)到了37.5%，讓國(guó)內(nèi)更多肝癌患者受益且對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)是可靠的[48]。另外，還提出了復(fù)旦大學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[49]及成都標(biāo)準(zhǔn)，都擴(kuò)大了肝移植適應(yīng)證。補(bǔ)救性肝移植是在等待肝移植的期間進(jìn)行切除、消融或介入等治療后進(jìn)行的肝移植。其3年及5年生存率較低，鑒于其安全性及可行性及器官的嚴(yán)重缺乏，對(duì)肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)或肝衰竭患者的有效策略及更好選擇[50-51]。目前和將來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題是肝癌肝移植的適應(yīng)證選擇、復(fù)發(fā)的預(yù)防及治療，但隨著國(guó)內(nèi)外器官捐獻(xiàn)事業(yè)的不斷發(fā)展及外科學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)等協(xié)調(diào)發(fā)展，將會(huì)使肝移植在更多肝癌患者中持續(xù)開(kāi)展并取得更佳的療效。

3.3 介入治療

介入治療在中晚期肝癌患者得到普遍利用，主要用于術(shù)后復(fù)發(fā)不能手術(shù)切除或不能手術(shù)切除的患者。由傳統(tǒng)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（conventional trans-arterial chemoembolization，cTACE）、藥物洗脫微球化療栓塞（drug-eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE），經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）等構(gòu)成。cTACE是二期肝切除及降期治療后肝移植的一線治療策略及可能的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，且可以提高患者的生存質(zhì)量[52]。超選擇性插管是近年來(lái)產(chǎn)生的新技術(shù)，可插管至腫瘤的供養(yǎng)動(dòng)脈，使腫瘤的栓塞更加徹底且肝功能受損更輕[53]，目前提高cTACE效果的重要措施是反復(fù)多次及超選擇性插管下進(jìn)行治療。藥物洗脫微球（drugeluting bead，DEB）是一種新型栓塞材料，DEBTACE在晚期肝癌的治療中比cTACE表現(xiàn)出更好的治療反應(yīng)及延遲腫瘤的進(jìn)展，毒副作用小，且具有安全性及有效性[54-55]。DEB-TACE較釔-90（90Y）栓塞使肝癌患者在第1、2、3年有更多的生存獲益[56]，是一種前景廣闊且可行的方法，但需前瞻性研究來(lái)證實(shí)。TARE是將放射性微球輸入有腫瘤的動(dòng)脈中，對(duì)所有腫瘤結(jié)節(jié)不論數(shù)目、大小和位置都能進(jìn)行處理。90Y放射性栓塞與cTACE相比較，在安全有效性及患者存活時(shí)間方面具有相似性，但其副作用較輕及可延緩腫瘤進(jìn)展，尚待隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)[57]。目前以TACE聯(lián)合其他方法治療不可切除的肝癌得到了廣泛的研究，可提高患者的OS及腫瘤壞死率，使患者血清AFP下降或恢復(fù)正常以及降低局部復(fù)發(fā)率。TACE與高強(qiáng)度聚焦超聲、三維適形放射治療、消融及無(wú)水酒精注射的聯(lián)合可以改善患者整體生存，療效較好，尚需臨床研究來(lái)驗(yàn)證[58]。其與微波消融和放射性粒子碘125植入的聯(lián)合治療能提高小肝癌的療效,且創(chuàng)傷小及并發(fā)癥少[59]。在TACE治療前進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估及選擇合適的患者可改善預(yù)后[60]。

3.4 消融治療

消融治療的適應(yīng)證是位于肝門(mén)部大血管附近的直徑≤5 cm的單個(gè)腫瘤、腫瘤≤3個(gè)且最大直徑均≤3 cm、無(wú)血管、膽管、相鄰器官浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，是直徑≤3 cm的肝癌的根治性措施。包含微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、高強(qiáng)度聚焦超聲（highintensity focused ultrasound，HIFU）、化學(xué)消融及冷凍消融等，可根據(jù)腫瘤的大小和位置進(jìn)行恰當(dāng)?shù)倪x擇。消融治療相比TACE有優(yōu)勢(shì)，與肝切除及肝移植相比，在局部療效和3年生存率方面相似，且方便、微創(chuàng)及費(fèi)用低，是一種治療早期肝癌首選的方式[61]。目前RFA和MWA的療效已獲得廣泛認(rèn)可。RFA是治療極早期肝癌安全有效的一種方式[62]，術(shù)中RFA是巴塞羅那0～A期小肝癌患者的最佳方案[63]。RFA用于早期深部肝癌或2～3個(gè)直徑≤3 cm的中央型肝癌比外科手術(shù)更有效[64]。RFA是不適合外科治療的早期肝癌的首選治療[65]，RFA可以作為小肝癌、符合或不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌或肝癌的治療術(shù)式[66-68]。MWA與RFA相比在局部及遠(yuǎn)期療效以及并發(fā)癥的發(fā)生率等方面無(wú)明顯不同。MWA治療較大肝癌是安全有效及具有可行性的方式,但對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的治療需進(jìn)一步探索[69]。激光消融在不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者應(yīng)用，具有損傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、具有安全性可靠性且操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)。其完全消融的效果并不劣于RFA，是治療肝硬化性小肝癌的一種選擇[70]。因單光纖難以覆蓋整個(gè)病灶，使用多條細(xì)光纖可以改善直徑＞3 cm的肝癌的療效[71]，是一種充滿前景的方法。HIFU通常與介入治療、PEI、局部放療等聯(lián)合治療，取得了不錯(cuò)的療效[72]。冷凍消融有微創(chuàng)安全、可重復(fù)進(jìn)行及肝臟損傷小等優(yōu)點(diǎn)。與RFA及MWA相比，在治療中晚期肝癌患者的時(shí)間、并發(fā)癥、腫瘤復(fù)發(fā)率及生存率等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，值得推廣[73]。反復(fù)多次的化學(xué)消融才能獲得理想療效。

3.5 放射治療

放射治療是肝功能差不能手術(shù)切除的IIIa期、IIIb期肝癌且伴有門(mén)靜脈或下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的患者的姑息性治療及肝癌移植前的治療。包括外放療及內(nèi)治療。肝癌對(duì)放療敏感，常規(guī)放療因大劑量放射線招致肝功能下降，小劑量療效有限及治療周期長(zhǎng)等缺點(diǎn)而較少使用。為了使腫瘤局部放射劑量提高及肝損害減少，近年來(lái)新的體外放療技術(shù)得到發(fā)展，如立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、圖像引導(dǎo)放射治療（image guided radiation therapy，IGRT）、體部伽瑪?shù)吨委?、質(zhì)子射束治療（proton beam therapy，PBT）等。SBRT增加了治療劑量、減少肝損傷、具有穩(wěn)定的局部控制率、改善了OS、并降低了毒性。研究表明，SBRT是不可切除的局部進(jìn)展期肝癌的一種非侵入性的療法[74]，是小肝癌的患者的一種安全有效的選擇[75]。3DCRT可精確增加腫瘤照射劑量及減少肝組織的照射劑量,近期療效較好，可減少并發(fā)癥、改善生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期[76]。IGRT是一種有效地提高肝癌的控制率的四維放療技術(shù)，是一種精確治療。體部伽瑪?shù)毒哂芯雀摺┝扛?、療效高及損傷低等優(yōu)點(diǎn)，是治療肝癌的重要手段。PBT的物理性能優(yōu)越，避免了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，在肝癌的治療中得到了發(fā)展。PBT的照射劑量少于IMRT[77]。選擇性內(nèi)放射性治療（selective internal radiation therapy，SIRT）是近距離治療，常用的粒子如90Y微球、131I單克隆抗體、125I粒子等。目前研究的較多的TARE是SIRT的一種方法，采用90Y微球的TARE對(duì)治療中晚期肝癌療效較好，但對(duì)血供較差的腫瘤療效較差。粒子治療具有副反應(yīng)小，并可提高肝癌患者的生存率[78]。以上技術(shù)正逐漸應(yīng)用肝癌臨床治療，其安全性及有效性尚需前瞻性隨機(jī)臨床研究來(lái)證實(shí)。

3.6 系統(tǒng)化療

系統(tǒng)化療（化療）延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，應(yīng)用在肝癌后期和（或）發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的患者。肝癌對(duì)化療藥物敏感性及療效差、副作用大。治療肝癌的化療藥物有阿霉素（多柔比星）、卡培他濱、吉西他濱、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）等。As2O3通過(guò)增加T淋巴細(xì)胞及減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)治療腫瘤[79]，是經(jīng)過(guò)多中心研究證實(shí)及我國(guó)批準(zhǔn)用于治療中晚期肝癌的姑息治療的化療藥物，但單藥副反應(yīng)較重。As2O3與TACE聯(lián)合治療肝癌具有好的療效[80]，可能具有廣闊的前景[81]。目前包含奧沙利鉑的FOLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）、XELOX方案（卡培他濱、奧沙利鉑）、GEMOX方案（吉西他濱、奧沙利鉑）等在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。FOLFOX4與單藥阿霉素化療相比可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及反應(yīng)率（response rate，RR），后期隨訪表明，在提高OS及疾病控制率方面有優(yōu)勢(shì)，且安全性、耐受性較好，可能為亞洲患者帶來(lái)獲益，但研究未達(dá)到主要終點(diǎn)[82]。GEMOX對(duì)晚期原發(fā)性肝癌有效，具有可控的毒副作用及良好腫瘤控制率[83-84]。含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療在2015年被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南列為晚期肝癌治療的可選方案。

3.7 靶向治療

靶向治療在中晚期肝癌中的治療近年來(lái)研究得較多。索拉非尼是經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的，目前唯一被用于晚期肝癌治療的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物[85]。兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)證實(shí)，索拉菲尼可改善晚期肝癌患者的中位總生存期（median overall survival，MOS）及中位疾病進(jìn)展期（median time to progression，MTTP），改善生存質(zhì)量[86]，是不可手術(shù)切除的肝癌患者的一線靶向治療藥物[87]，是被全世界唯一認(rèn)可的用于中晚期肝癌患者最有效及常用的全身性靶向治療藥物，因其價(jià)格昂貴等原因，在我國(guó)的廣泛使用受限。RESORCE研究表明：瑞戈非尼（regorafenib）能夠明顯改善OS及無(wú)進(jìn)展生存（PFS），是經(jīng)索拉非尼治療后肝癌進(jìn)展的患者能夠獲得生存獲益的，唯一可以使用的二線靶向藥物。2017年被FDA批準(zhǔn)作為肝癌的二線治療[88]。樂(lè)伐替尼（lenvatinib）在治療不適合手術(shù)切除的肝癌患者，其OS不劣于索拉非尼，且安全可耐受[89]。

3.8 免疫治療和基因治療

免疫治療由主動(dòng)免疫治療和過(guò)繼免疫治療組成。目前應(yīng)用最多的是干擾素。它可改善HBV相關(guān)性HCC根治性切除術(shù)后患者的OS，可能延緩腫瘤的復(fù)發(fā)[90]，干擾素α2b并不能降低病毒性肝炎相關(guān)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)[89]。胸腺法新作為肝切除術(shù)后輔助治療可能改善肝切除術(shù)后小肝癌患者的預(yù)后。胸腺法新輔助治療HBV相關(guān)性肝癌行根治性切除術(shù)后的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)（NCT02281266）還在進(jìn)行中[91]。過(guò)表達(dá)PD-L1可降低肝癌的OS、無(wú)疾病生存（disease free survival，DFS）及無(wú)復(fù)發(fā)存活率（recurrence free survival，RFS），且與腫瘤低分化，血管侵襲和AFP升高有關(guān)[92]。I/II期臨床試驗(yàn)評(píng)估PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷劑和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA-4）阻斷劑相聯(lián)合的結(jié)果表明，抗PD-1抗體聯(lián)合局部治療或分子靶向治療是肝癌的有效策略[93]。因此，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑將為肝癌的治療開(kāi)啟新的大門(mén)。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cells，CIK）經(jīng)多項(xiàng)研究證明可以改善乙肝或丙肝相關(guān)性肝癌的早期DFS和OS，且具有安全性[94]。CIK可提高肝癌患者的RFS及OS[95]， 協(xié)同微創(chuàng)治療可改善肝癌的長(zhǎng)期生存[96]。CIK與常規(guī)治療及傳統(tǒng)的侵襲性治療聯(lián)合顯著延長(zhǎng)了BCLC分期A或B期的肝癌患者的RFS、DFS及OS，副作用輕且能改善肝癌患者的預(yù)后，可推薦用于肝癌患者，而對(duì)患者優(yōu)化選擇是未來(lái)研究的方向[97-98]。T細(xì)胞免疫療法將作為肝癌的一種有效治療措施，可能降低復(fù)發(fā)率，提高生活品質(zhì)，延長(zhǎng)生存期[99]。免疫療法將是治療肝癌的一個(gè)有前景的選擇，需大量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。當(dāng)前，基因治療的研究較多，有p53基因、自殺基因等。重組腺病毒p53能抑制肝癌的發(fā)展，是不能手術(shù)切除的肝癌的安全有效的治療策略，可延長(zhǎng)患者的生存期[100]，與SIRT聯(lián)合可作為不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的肝癌患者局部治療首選的一種安全有效措施[101]，需隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.9 中醫(yī)治療

中醫(yī)的核心思想是辨證論治，肝癌的主要中醫(yī)治法包括化痰軟堅(jiān)法、補(bǔ)腎健脾法、養(yǎng)陰柔肝法、活血化瘀法、清熱解毒法、益氣清毒法等[102]。在肝癌治療中，中醫(yī)藥能改善肝癌患者癥狀、增強(qiáng)機(jī)體的免疫力、減輕放化療的不良反應(yīng)、改善生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期等。康萊特，華蟾素、欖香烯、復(fù)方斑蝥等已批準(zhǔn)用于肝癌的治療，安全耐受而且依從性較好，目前其療效尚無(wú)高級(jí)別證據(jù)來(lái)證明。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，迄今為止，肝癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其相關(guān)因素的關(guān)系尚不明確。但隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步及模擬人肝癌動(dòng)物模型的建立，以及這些技術(shù)在肝癌的研究中應(yīng)用，將使肝癌的發(fā)生及發(fā)展機(jī)制越來(lái)越清晰，這將有助于肝癌的早期診斷及早期治療。當(dāng)前治療肝癌的方案層出不窮，但如何選擇一種合理的最有效的治療方案需要進(jìn)一步探索。而針對(duì)不同分期肝癌患者的采取個(gè)性化方案，以及采取肝切除、肝移植、介入治療、消融治療、放射治療、系統(tǒng)化療、靶向治療、免疫治療、基因治療及中醫(yī)治療等多種方式的多學(xué)科綜合治療方案將成為未來(lái)十年甚至幾十年治療肝癌的主流趨勢(shì)。多學(xué)科綜合治療及個(gè)性化的治療方案使患者的5年生存率得以提高，但肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是今后進(jìn)一步探索和亟待解決的難題，而最新的研究認(rèn)為，肝癌干細(xì)胞與肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，對(duì)肝癌干細(xì)胞及其機(jī)制的研究以及針對(duì)肝癌干細(xì)胞的分子靶向治療的將會(huì)為肝癌的根治帶來(lái)新的希望。