陳晹，楊誠，程利鵬，黃楊卿，李葉晟

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心 肝膽外科，上海 200083；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院 特需治療一科、肝臟移植科，上海 200438）

原發(fā)性肝癌在全球惡性腫瘤中排名第6位，病死率高達(dá)第3位[1]。而我國原發(fā)性肝癌病死率則高居第2位，占全世界病死率的45%。其中80%為肝細(xì)胞癌[2]。手術(shù)切除仍然首選治療方法，但術(shù)后肝功能的快速恢復(fù)依然是一大難題[3]。本研究對肝癌切除術(shù)后患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究熊去氧膽酸膠囊對肝功能的保護(hù)作用，并對其作用機(jī)制做出初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年10月—2016年5月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院擇期行肝癌切除術(shù)的患者共30例，均為男性患者，年齡42～64歲，中位年齡54歲。術(shù)后病理證實均為肝細(xì)胞癌。術(shù)前肝功能Child-pugh分級均為A級，未接受肝動脈插管化療栓塞、放療和化療等治療。

1.2 隨機(jī)分組方法

研究采用區(qū)組隨機(jī)的方法，以入院時間為區(qū)組因素，將入院時間相鄰的患者每6位作為一個區(qū)組，將30例患者隨機(jī)分為試驗組和對照組各15例。試驗組及對照組術(shù)后均予基礎(chǔ)藥物護(hù)肝治療（異甘草酸鎂注射液150 mg靜滴，1次/d）。其中試驗組于術(shù)后第3天起口服熊去氧膽酸膠囊（500 mg，3次/d）至第7天，對照組做空白觀察。并于術(shù)后第3天及第7天均檢查血清總膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）、直接膽紅素（DBIL）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）（±s）來表示，計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]來表示。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。正態(tài)分布且方差齊性的計量資料采用兩獨立樣本的t檢驗進(jìn)行分析，否則采用wilcoxon秩和檢驗進(jìn)行分析；計數(shù)資料采用卡方檢驗進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)前基線數(shù)據(jù)比較

全組30例患者年齡、術(shù)前TBIL、IBIL、DBIL、GGT、合并癌栓例數(shù)、術(shù)中行肝門阻斷例數(shù)、術(shù)中輸血例數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；所有患者術(shù)前肝功能Child-pugh分級均為A級，未接受肝動脈插管化療栓塞、放療和化療等治療，手術(shù)方式均采用半肝或不足半肝的段葉切除（表1）。

表1 兩組術(shù)前基線數(shù)據(jù)比較[n（%）]

2.2 兩組TBIL、IBIL和DBIL術(shù)后第7天與第3天差值比較

術(shù)后第3天試驗組與對照組之間TBIL、IBIL和DBIL比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后第7天較術(shù)后第3天兩組TBIL、IBIL均有下降，試驗組下降更為顯著，兩組下降值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2-4）。

表2 兩組TBIL術(shù)后第7天與第3天差值比較[n（%）]

表3 兩組IBIL術(shù)后第7天與第3天差值比較[n（%）]

表4 兩組DBIL術(shù)后第7天與第3天差值比較[n（%）]

2.3 兩組GGT術(shù)后第7天與第3天差值比較

術(shù)后第3天試驗組與對照組之間GGT比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)；試驗組術(shù)后第7天較術(shù)后第3天兩組GGT增高，但兩組前后變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組GGT術(shù)后第7天與第3天差值比較[n（%）]

3 討 論

目前手術(shù)仍然是肝細(xì)胞癌的首選治療方法[4]。但我國的肝細(xì)胞癌患者常有病毒性肝炎為背景，其中65.4%～84.4%的肝細(xì)胞癌患者同時合并肝硬化[5]。因此肝臟切除手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，以術(shù)后肝功能不全甚至肝功能衰竭為主[6]。有研究[7-8]顯示肝細(xì)胞癌切除術(shù)由于肝門阻斷和手術(shù)創(chuàng)傷造成肝臟缺血再灌注損傷從而引起術(shù)后急性肝損傷，大量釋放的炎癥因子進(jìn)一步引起膽汁代謝異常從而形成肝功能不全甚至肝功能衰竭。而現(xiàn)在研究大多集中在控制肝臟缺血再灌注損傷，對術(shù)后促進(jìn)膽汁代謝的相關(guān)臨床研究較少[9-10]。

臨床和實驗研究表明在生理情況下，熊去氧膽酸占人體膽汁酸的比例≤2%，熊去氧膽酸膠囊具有如下作用：⑴ 通過Ca2+和蛋白激酶C依賴性機(jī)制增強(qiáng)肝細(xì)胞的分泌能力，從而促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸排泄[11-12]；⑵ 調(diào)節(jié)膽汁中富含磷脂的微膠粒的結(jié)構(gòu)組成，增強(qiáng)膽汁親水性，降低疏水性膽汁酸在小腸重吸收，降低血清膽汁酸水平，減輕疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，減少膽汁酸的肝毒性[13-14]。⑶ 刺激肝細(xì)胞分泌物釋放來對抗細(xì)胞炎癥因子對肝細(xì)胞的損傷，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎抗氧化、抑制肝細(xì)胞凋亡作用[15-17]。⑷ 有研究[18-19]認(rèn)為應(yīng)用熊去氧膽酸，可能防治肝硬化患者腸道細(xì)菌移位、改善內(nèi)毒素血癥、減少肝硬化的并發(fā)癥。由于熊去氧膽酸膠囊的特殊藥理作用，臨床上已廣泛用于自身免疫性肝病、藥物性肝炎、肝內(nèi)膽汁淤積等疾病[10-22]，經(jīng)研究[23]報道，熊去氧膽酸膠囊可顯著改善該類患者的生化指標(biāo)、肝臟組織學(xué)以及長期生存率。但熊去氧膽酸膠囊在肝細(xì)胞癌切除術(shù)后的應(yīng)用經(jīng)驗報道還較少。

本研究結(jié)果顯示，熊去氧膽酸膠囊可顯著降低術(shù)后總膽紅素，其中以間接膽紅素改善較為明顯，提示熊去氧膽酸膠囊可能具有改善肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后膽汁淤積的可能。熊去氧膽酸膠囊主要通過增加膽汁酸分泌排泄，減少其重吸收發(fā)揮作用，雖然兩組直接膽紅素相比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但可以發(fā)現(xiàn)試驗組的直接膽紅素水平呈下降趨勢，而對照組的直接膽紅素水平略有上升，樣本量較小，觀察時間較短可能是此次研究未發(fā)現(xiàn)直接膽紅素產(chǎn)生差異的原因。GGT體內(nèi)分布廣泛，主要由肝膽系統(tǒng)分泌，胰腺炎、胰腺癌、前列腺癌患者也可升高，膽道系統(tǒng)梗阻是GGT升高的最常見因素，肝癌患者由于腫瘤細(xì)胞分泌GGT或?qū)е履懝芄Ｗ鐶GT升高亦多見。在慢性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝患者中GGT升高仍十分常見[24]。雖然GGT屬于反應(yīng)小膽管炎癥的重要指標(biāo)，但其受諸多條件影響，所以此次研究中兩組GGT未見明顯差異，有研究顯示，熊去氧膽酸對膽管結(jié)扎、四氯化碳、酒精誘導(dǎo)的肝損傷動物模型等都有顯著的治療作用[25]，其機(jī)制可能與減少細(xì)胞因子TNFα、IL-2、IL-4、IL-6產(chǎn)生，減少炎癥反應(yīng)相關(guān)。熊去氧膽酸膠囊可能具有減輕肝癌術(shù)后炎癥反應(yīng)作用，但其療效無法單用GGT準(zhǔn)確評估，需要聯(lián)合多個指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷。

綜上所述，肝功能不全是肝細(xì)胞癌行肝切除術(shù)后的主要并發(fā)癥之一，如不能及時改善肝功能則有引起肝功能衰竭的可能。膽汁淤積是引起肝功能不全的主要原因之一，本研究結(jié)果顯示熊去氧膽酸膠囊可加速術(shù)后膽汁排泄，改善膽汁淤積，可能可以減輕炎癥反應(yīng) ，從而對肝切除術(shù)后肝功能恢復(fù)具有一定的保護(hù)作用。