阿托伐他汀聯(lián)合銀杏葉片對頸動脈粥樣硬化病人IMT、氧化應激、血脂的影響

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頸動脈粥樣硬化是臨床上導致急性心腦血管事件出現(xiàn)的高危因素之一，是一種以動脈壁脂質蓄積為特征，伴有各種類型的細胞吸附、參與活化的復雜病變過程。其中，血脂異常被認為是最主要的發(fā)病因素之一[1]。頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是頸動脈粥樣硬化的早期特征，其進展程度與速度能預示著動脈粥樣硬化及相關心血管事件的發(fā)生[2]，并可以作為評價藥物療效的指標。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激(oxidative stress，OS)在頸動脈粥樣硬化中扮演重要角色[3]。氧化應激是指在外源和內源性損害因素的作用下，人體氧化與抗氧化防御系統(tǒng)間失去平衡，導致氧自由基產(chǎn)生過多和清除減少，活性氧(reactive oxygen species，ROS)在體內蓄積而引起組織細胞損傷。本研究主要探討阿托伐他汀聯(lián)合銀杏葉片對頸動脈硬化病人血脂、氧化應激及頸動脈內膜中層厚度的影響，以期為頸動脈硬化治療提供新的作用靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年1月南京市鼓樓區(qū)閱江樓社區(qū)衛(wèi)生服務中心收治的頸動脈硬化病人92例，其中男43例，女49例，年齡49歲～72歲(60.23歲±3.45歲)。IMT>1.0 mm或合并斑塊診斷為頸動脈硬化[4]。排除標準：對他汀類藥物及銀杏葉片過敏者；惡性腫瘤，感染，腦血管病變，血液病，甲狀腺功能減退，臟器功能不全等可能影響機體氧化應激、脂代謝者。所有病人1個月內未服用維生素C、維生素E及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等抗氧化藥物。將頸動脈硬化病人隨機分為聯(lián)合治療組(48例)與阿托伐他汀組(44例)。兩組病人在性別、年齡、體重指數(shù)、腰圍、血壓、血脂、血糖、吸煙等方面比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 給藥方法 所有糖尿病、高血壓病人在治療前常規(guī)給予降糖、降壓等治療，使血糖、血壓達標。阿托伐他汀組予以阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，商品名：立普妥)每次20 mg，每日1次；聯(lián)合治療組給予阿托伐他汀每次20 mg，每日1次，同時加服銀杏葉片(浙江康恩貝制藥股份有限公司，商品名：天保寧)每次2片，每日3次。兩組療程均為8個月。

1.3 觀察指標 采集病人空腹靜脈血，測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。并分離血清于-80 ℃冰箱保存，檢測氧化應激標志物丙二醛(maleicdialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，MDA、SOD試劑盒購自南京建成生物工程研究所，按照說明書進行操作。IMT測量使用彩色多普勒超聲診斷儀，周圍血管探頭頻率為5 Hz～15 Hz，測定病人治療前后雙側頸總動脈、頸總動脈分叉處以及頸內動脈起始2 cm處 IMT，每個部位測量3次取平均值。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組血脂水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后血脂較治療前均有明顯改善(P<0.05)；與阿托伐他汀組比較，聯(lián)合治療組TC、LDL-C降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而TG、HDL-C兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血脂變化(±s) mmol/L

2.2 兩組治療前后MDA、SOD比較 治療前兩組MDA、SOD水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后MDA均明顯降低(P<0.05)，SOD較治療前明顯升高(P<0.05)；聯(lián)合治療組治療后MDA、SOD水平與阿托伐他汀組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后MDA、SOD變化(±s)

2.3 兩組治療前后IMT變化 兩組治療前IMT水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后IMT較治療前明顯下降(P<0.05)，且聯(lián)合治療組顯著低于阿托伐他汀組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后IMT變化(±s) mm

2.4 不良反應 兩組病人治療期間均無明顯不良反應發(fā)生。

3 討 論

動脈硬化是嚴重影響動脈結構和功能的一組疾病，常見病理變化為內膜增厚和粥樣物質斑塊的形成。頸動脈粥樣硬化是全身動脈粥樣硬化的早期評價和預測指標[5]。脂代謝紊亂是頸動脈粥樣硬化的關鍵因素，氧化的LDL-C是損害血管和造成動脈斑塊的主要血脂成分，它同時損害血管內皮細胞和平滑肌細胞，發(fā)生一系列病理變化形成動脈粥樣硬化病變。另一方面，氧化應激在動脈粥樣硬化的病理生理過程中也起著重要作用，氧化應激產(chǎn)生的各種ROS對血管內皮具有細胞毒性作用，導致血管內皮細胞功能障礙和血管平滑肌細胞增生[6]。本研究應用阿托伐他汀聯(lián)合銀杏葉片治療頸動脈硬化病人，并觀察其血清氧化應激標志物MDA、SOD的變化，以初步探討頸動脈硬化與氧化應激間的關系。MDA是脂質過氧化反應中重要的中間產(chǎn)物，可間接反映機體受自由基損傷的程度，而SOD則可反映機體的抗氧化能力。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合銀杏葉片能夠改善血脂水平，有效降低IMT及氧化應激水平，提高機體的抗氧化能力，治療頸動脈硬化效果明顯。

他汀類藥物是目前被循證醫(yī)學證實的具有抗動脈粥樣硬化作用的藥物[7]。阿托伐他汀作為目前臨床上廣泛使用的他汀類藥物，多項研究表明，阿托伐他汀具有調脂之外的多效作用，如抗氧化應激、抗炎、抗動脈粥樣硬化、改善內皮功能、穩(wěn)定斑塊等[8-9]。一方面，阿托伐他汀可以阻斷氧化應激的級聯(lián)放大效應，減輕蛋白質、核酸和脂質的過氧化和炎癥反應，減少分子水平和細胞水平的損害。另一方面，長期使用阿托伐他汀可抑制巨噬細胞的活化和血管內膜的新生，減少炎癥介質及炎性細胞因子，減少氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)的產(chǎn)生，減輕ox-LDL的致動脈粥樣硬化作用，從而發(fā)揮血管保護作用。

銀杏葉片主要含有黃酮醇苷、萜類內酯及氨基酸等多種元素，具有擴血管、改善微循環(huán)作用。有研究表明，銀杏葉片可通過抑制細胞膜脂質過氧化及清除自由基等作用來改善血管內皮功能[10]。本研究結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合銀杏葉片治療能進一步降低氧化應激、提高機體抗氧化能力。并且，該藥物能夠抑制血小板活化因子所致血小板聚集、改善血液流變學指標、降低血液黏度及改善循環(huán)障礙等藥理作用[11]。此外，已有的研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物還具有改善血脂的作用[12]。何星垚等[13]研究指出，銀杏葉提取物主要通過作用于膽固醇合成代謝途徑的關鍵酶：3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶、HMG-CoA、焦磷酸合成酶等和膽汁酸受體，從而抑制膽固醇的合成與吸收。本研究結果顯示：與阿托伐他汀組比較，聯(lián)合治療組血脂改善更明顯，且以降低TC、LDL-C為主，與以上研究結果一致。由于銀杏葉提取物具有抗氧化應激、改善血脂及抑制血小板聚集等作用，因此，其可能在抗動脈硬化中發(fā)揮重要作用。本研究應用銀杏葉片聯(lián)合阿托伐他汀治療頸動脈硬化病人，結果顯示，銀杏葉片聯(lián)合阿托伐他汀在縮小頸動脈硬化IMT，降低TC、LDL-C、MDA水平和提高SOD水平方面均優(yōu)于單用阿托伐他汀，說明銀杏葉片可以有效增強阿托伐他汀的縮小頸動脈斑塊作用，其機制可能與其協(xié)同他汀進一步改善血脂和氧化應激等有關。

總之，本研究結果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合銀杏葉片可以改善頸動脈硬化病人的氧化應激，降低血脂水平和縮小頸動脈斑塊。