朱 奕，王勝資，程玉書，李瑞辰

1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科，上海 200031；2.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放射科，上海 200031

腺樣囊性癌是來源于涎腺組織的惡性腫瘤，其中以腮腺最為常見，其次為頜下腺，小涎腺則廣泛分布在腭、鼻腔、鼻竇、舌和氣管中。以往的研究顯示，這種惡性腫瘤生長緩慢，但是容易出現(xiàn)周圍組織侵犯及神經(jīng)浸潤的現(xiàn)象。鼻腔鼻竇腺樣囊性癌是少見的頭頸部惡性腫瘤，由于發(fā)病部位隱匿而常被延誤治療，多數(shù)患者確診時已為晚期。由于鼻腔鼻竇特殊的解剖位置及腺樣囊性癌的獨有特性，有部分患者在確診時已有眼部的侵犯，該類患者常要面臨治療方式的選擇。是選擇手術(shù)切除原發(fā)腫瘤及眶內(nèi)容物的剜除術(shù)還是放療保留眼球，亦或是手術(shù)與放療的如何序貫治療問題都是醫(yī)患共同面臨的挑戰(zhàn)。本研究回顧性收集鼻腔鼻竇腺樣囊性癌伴有眼部侵犯患者的治療及預(yù)后情況，分析其臨床資料，探討有眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的治療策略，為臨床工作提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計

本研究分析2005年1月—2017年10月在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科接受治療的138例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者。其中54例患者有眼部結(jié)構(gòu)的侵犯（包括眶上下裂、眶底、眶尖、淚囊、眼眶和眼瞼）。所有患者在研究入組時均無遠處轉(zhuǎn)移，排除既往有其他惡性腫瘤史及合并其他惡性腫瘤病史的患者。通過門診隨訪、電話及信訪的方式獲得隨訪資料。主要終點為總生存期，定義為自放療開始至任何原因引起死亡的時間或至最后1次隨訪的時間。在分析有眼部侵犯的患者情況時將有鼻咽、齒槽、顱底及顱內(nèi)部位侵犯的患者定義為其他高危部位侵犯，一并納入研究。

1.2 治療方式

138例患者均接受過直線加速器6 MV X射線的放療，根據(jù)放療方式分為3組：單純放療組、術(shù)前放療組及術(shù)后放療組。手術(shù)治療的策略是盡可能完整地切除原發(fā)性腫瘤組織，之后根據(jù)病理切緣情況、神經(jīng)浸潤與否和術(shù)前分期決定是否給予術(shù)后放療，術(shù)前放療的主要目的是降低腫瘤分期及縮小腫瘤范圍，利于手術(shù)治療。在此基礎(chǔ)上對54例有眼部侵犯的患者進一步分組，分為眶內(nèi)容物剜除組和保留眼球組。分別比較不同的治療方式及是否采取眶內(nèi)容物剜除術(shù)對有眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的療效差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究采用SAS?9.2和R 3.1.4軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。對總生存期采用Kaplan–Meier估計法，制作Kaplan-Meier曲線，其組間比較時采用時序檢驗，并適時進行Cox比例風(fēng)險回歸分析，提供風(fēng)險比及其95%CI；分類變量組間比較采用Pearson χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 基線資料及臨床特點

本研究共納入138例經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院病理證實的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者?；颊吣挲g為14～74歲，平均（51.0±11.6）歲，男性74例（53.6%），女性64例（46.4%）。鼻腔為最常見的原發(fā)部位，共97例（70.3%），其次為上頜竇36例（26.1%）、其他鼻竇部位共5例（3.6%）。有眼部侵犯者為54例（39.1%），無眼部侵犯者為84例（60.9%）。保留眼球者為124例（89.9%），行眶內(nèi)容物剜除者為14例（10.1%）。采用美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）鼻腔鼻竇癌分期方法，臨床分期以Ⅲ～Ⅳ期為主，共97例（70.2%）（表1）。

2.2 治療方式及不良反應(yīng)

全部患者均接受過直線加速器6 MV X射線的放療，其中術(shù)前放療為24例（17.4%），術(shù)后放療為86例（62.3%），單純放療為28例（20.3%）。放療的平均劑量為（64.8±4.5）Gy，中位劑量為66.0 Gy。在54例有眼部結(jié)構(gòu)侵犯的患者中，14例行眶內(nèi)容物剜除術(shù)，40例患者保留眼球結(jié)構(gòu)（表2）。54例有眼部侵犯的患者中，術(shù)前放療16例（29.6%），術(shù)后放療24例（44.4%），單純放療14例（25.9%）。54例有眼部侵犯的患者中，保留眼球者放療的平均劑量為（65.3±4.1）Gy，中位劑量為66.0 Gy（表3）；行眶內(nèi)容物剜除術(shù)的患者的放療平均劑量為（64.2±7.5）Gy，中位劑量為65.0 Gy。與放療相關(guān)的主要不良反應(yīng)包括口干、視路損傷、聽力下降和張口困難等，其總發(fā)生率分別為66.2%、60.8%、9.1%和7.9%。

表 1 患者的基線資料及臨床特點Tab. 1 Demographics and clinical characteristics at baseline among all treated patients［n(%)］

表 2 所有患者的治療方式及劑量Tab. 2 Type and dose of radiotherapy among all treated patients［n(%)］

表 3 眼部結(jié)構(gòu)有侵犯的患者的治療方式及劑量Tab. 3 Type and dose of radiotherapy among patients with invasion of eye orbit［n(%)］

2.3 生存分析

隨訪的中位時間為5.8年。共有37例（26.8%）患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的不良事件，其中復(fù)發(fā)18例，遠處轉(zhuǎn)移19例。肺為最常見的轉(zhuǎn)移部位，共15例（78.9%），其次依次為肝臟2例（10.5%），骨1例（5.3%），腦1例（5.3%）。所有患者1、3、5和11年的總生存率（overall survival，OS）分別為97.0%、89.7%、85.2%和71.6%（圖1A）。54例有眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為94.4%、81.3%、71.4%和66.6%。84例無眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為98.8%、95.6%、93.9%和75.4%（圖1B）。54例有眼部侵犯的患者中40例保留眼球者的1、3、5和11年的OS分別為97.4%、88.7%、84.1%和84.1%。54例有眼部侵犯的患者中14例手術(shù)剜除眶內(nèi)容物者的1、3、5和11年的OS分別為85.7%、61.9%、44.2%和29.5%（圖1C）。所有患者按照腫瘤T分期分析結(jié)果顯示，早期患者（T1期+T2期）的OS明顯優(yōu)于T3、T4a及T4b期的中晚期患者（T1期+T2期 vs T3期，P＜0.001；T1期+T2期 vs T4a期，P＜0.001；T1期+T2期 vs T4b期，P＜0.017，表4）。

2.4 眼部侵犯患者的療效分析

有眼部侵犯者54例，無眼部侵犯者84例，兩者OS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016，表5），提示無眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的療效明顯優(yōu)于有眼部侵犯的患者。對54例有眼部侵犯的患者按照是否保留眼球分層分析后發(fā)現(xiàn)保留眼球組生存優(yōu)于眶內(nèi)容物剜除組（P=0.002，表6）。進一步對該54例患者的腫瘤范圍進行討論，分析有高危部位侵犯是否影響OS，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（眶內(nèi)容物剜除組39例 vs 保留眼球組15例，P=0.083，表7）。該結(jié)果可能與樣本量較小有關(guān)，但有趨勢表明可能由于眶內(nèi)容物剜除組中多數(shù)患者有其他高危部位的侵犯，故造成生存率降低。按照放療方式分析54例有眼部侵犯的患者的OS，術(shù)前放療效果較好，但可能因為樣本量的原因差異無統(tǒng)計學(xué)意義（與術(shù)后放療比較，P=0.081；與單純放療比較，P=0.096），但有趨勢顯示，術(shù)前放療更適合于有眼部侵犯的鼻腔鼻竇癌患者的綜合治療（表8）。

圖 1 患者的生存曲線Fig. 1 OS curves of the patients

表 4 根據(jù)腫瘤T分期比較OSTab. 4 OS comparisons according to tumor T staging among all treated patients［n(%)］

表 5 根據(jù)有無眼部結(jié)構(gòu)侵犯比較兩組OSTab. 5 OS comparisons according to eye invasion status among all treated patients［n(%)］

表 6 根據(jù)是否行眶內(nèi)容物剜除術(shù)比較兩組OSTab. 6 OS comparisons according to enucleation status among subgroup patients with eye orbit invasion［n(%)］

表 7 有眼部結(jié)構(gòu)侵犯的患者根據(jù)是否伴有其他高危部位侵犯比較OSTab. 7 Number of patients with tumor invasion of high-risk sites according to enucleation status among subgroup patients with eye orbit invasion［n(%)］

表 8 有眼部結(jié)構(gòu)侵犯的患者根據(jù)放療方式比較OSTab. 8 OS comparisons according to radiotherapy type among subgroup patients with eye orbit invasion［n(%)］

3 討 論

腺樣囊性癌又名圓柱瘤，是罕見腫瘤。美國癌癥注冊研究登記了3026例頭頸部腺樣囊性癌患者，其中94.89%起源于大涎腺和口腔，只有4.56%起源于口咽和鼻咽部，而鼻腔鼻竇部的腺樣囊性癌則是最少見的，同時也被認為是惡性程度最高的，該研究發(fā)表在2012年的Cancer上［1］。鼻腔鼻竇腺樣囊性癌最早的文獻報道見于1962年［2］。然而由于該疾病的少見性及復(fù)雜的臨床特征，到目前為止仍然沒有關(guān)于該疾病臨床特征和預(yù)后因素的專業(yè)指南或共識。

手術(shù)一直被認為是鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的主要治療方式，然而由于鼻腔鼻竇腺樣囊性癌常侵犯顱底、頜面深處及眼部結(jié)構(gòu)，加上該腫瘤的高侵襲性和沿著神經(jīng)浸潤生長的習(xí)性，手術(shù)往往難以清除干凈。與其他頭頸部腺樣囊性癌相比，鼻腔鼻竇腺樣囊性癌被認為是療效較差的一個類型［3］。對于較早期的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌，由于腫瘤范圍局限，加之手術(shù)與放療的綜合治療，往往預(yù)后較好。然而對于中晚期的患者來說，盡管開展了術(shù)前放療或術(shù)后放療等序貫治療，哪一種治療方式會取得更好的療效尚無定論。2013年歐洲的一項研究認為鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的預(yù)后與腫瘤分期、病理亞型及治療方式相關(guān)［4］。2016年我科的一項回顧性研究認為神經(jīng)浸潤、復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移可能是影響鼻腔鼻竇腺樣囊性癌預(yù)后的重要因素［5］。該研究再次回顧性研究了138例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的臨床資料， 1、3、5和11年的OS分別為97.0%、89.7%、85.2%和71.6%，與既往報道相符［6-7］。與T1和T2期的患者比較，T3、T4a和T4b期患者的預(yù)后明顯不佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示早期患者的預(yù)后明顯好于中晚期患者。

眼部與鼻腔鼻竇結(jié)構(gòu)相鄰，腫瘤可通過浸潤上頜竇頂壁或篩竇而直接侵犯眼部。臨床工作中患者就診時常有視力下降、流淚及復(fù)視等相關(guān)癥狀。對有眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的治療策略一直是臨床醫(yī)師的一項難題，目前國內(nèi)外對此也鮮有報道。2014年的一項多中心的Meta分析共納入520例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的臨床資料，結(jié)果顯示，5年OS為62%，認為與手術(shù)切緣相關(guān)，而與神經(jīng)浸潤及綜合治療方式無關(guān)［8］。然而對于有眼部結(jié)構(gòu)侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者來說，手術(shù)切除后安全切緣很難確保。來自廣州的一項研究則認為鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者多數(shù)為中晚期患者，分期及綜合治療（手術(shù)及放療）與預(yù)后相關(guān)［9］。本研究中54例（39.1%）患者伴有眼部結(jié)構(gòu)的侵犯，無眼部侵犯者為84例（60.9%）。54例有眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為94.4%、81.3%、71.4%和66.6%。84例無眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為98.8%、95.6%、93.9%和75.4%，OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016），提示鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者初診時有眼部結(jié)構(gòu)侵犯的患者其生存率將大大下降。在治療方式方面，術(shù)前放療16例（29.6%），術(shù)后放療24例（44.4%），單純放療14例（25.9%）?？赡芤驗闃颖玖枯^小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（與術(shù)后放療相比，P=0.081；與單純放療相比，P=0.096），但有趨勢顯示，術(shù)前放療更適合于有眼部侵犯的鼻腔鼻竇癌患者的綜合治療。2013年的一項研究顯示，術(shù)后放療顯著改善了局部控制率（P=0.025）和無病生存率（P=0.001）［10］。2012年一項120例頭頸部腺樣囊性癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示，患者10年OS：單純放療為37%；手術(shù)+放療為57%［11］。2009年的國內(nèi)研究報道，在鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者中治療方式與生存率相關(guān)，綜合治療優(yōu)于單純治療，認為手術(shù)+放療優(yōu)于單純放療或單純手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.105和3.364，P=0.004和0.047）［9］。我們進一步對有眼部侵犯的患者進行分析，14例患者實施了眼內(nèi)容物剜除手術(shù)，40例患者實施了保留眼球的部分切除術(shù)，OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認為保留眼球的患者其生存率更好。進一步調(diào)閱了有眼部侵犯的患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在局部晚期的患者中除了有眼部侵犯，多數(shù)患者還有鼻咽、顱底、顱內(nèi)及齒槽等高危部位的侵犯，將嚴重影響患者的手術(shù)治療及預(yù)后。我們將有鼻咽、齒槽、顱底及顱內(nèi)侵犯的患者定義為其他高危部位侵犯。54例有眼部侵犯的患者按照有無高危部位侵犯分組分析，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.083），可能與樣本量較小相關(guān)，但有統(tǒng)計學(xué)趨勢表明可能由于眶內(nèi)容物剜除組中多數(shù)患者有其他高危部位的侵犯，故造成生存率下降，值得進一步擴大樣本量繼續(xù)研究。但同時值得思考的是，當(dāng)鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者在初診時已有眼部結(jié)構(gòu)的侵犯，同時伴有其他高危部位的侵犯（鼻咽、顱底、顱內(nèi)及齒槽），對于該類局部非常晚期且療效非常差的患者是否應(yīng)該推薦保留眼球的姑息治療，值得探討。

綜上，本研究著重對有眼部結(jié)構(gòu)侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者進行了療效及治療策略的探討。提示早期的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌療效優(yōu)于中晚期患者。初診時有眼部侵犯的患者其生存率明顯下降，對于有眼部侵犯的患者采取術(shù)前放療可能會取得更好的療效，值得進一步擴大樣本量進行探討。