降糖活血方中重用茯苓治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變37例臨床研究

劉媛穎 陳國(guó)孝

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江杭州311500）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是一種因胰島素代謝異常出現(xiàn)視功能損害的眼病，其發(fā)生和進(jìn)展受血糖水平等影響，控制不佳者可從非增殖期向增殖期進(jìn)展，嚴(yán)重時(shí)可致眼盲。因此，對(duì)非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（Nonproliferative Diabetic Retinopathy，NPDR）進(jìn) 行積極干預(yù)以避免向增殖期發(fā)展是預(yù)防DR眼盲的重要措施。中醫(yī)治療NPDR多以活血化瘀為原則，降糖活血方是施今墨學(xué)派祝諶予教授治療血瘀證糖尿病合并癥的經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)臨床觀察有效[1]。筆者在使用降糖活血方治療NPDR時(shí)常配合健脾利水藥，臨床發(fā)現(xiàn)健脾利水消腫既能夠增強(qiáng)活血藥功效，又能緩解眼底滲出。為進(jìn)一步明確健脾利水法在降糖活血方治療NPDR中的作用，我們?cè)谠薪堤腔钛交A(chǔ)上，重用健脾利水主藥茯苓，并與單用降糖活血方者進(jìn)行療效比較，觀察茯苓在NPDR治療中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 80例NPDR患者均來(lái)源于我院2017年1月至2018年2月眼科門診，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，每組40例。治療組有1例中斷治療，2例失訪；對(duì)照組有2例未按時(shí)復(fù)診，2例中途更換治療方案。治療組37例：男24例，女13例；年齡38～76歲，平均年齡（55.03±9.55）歲；病程1～6年，平均病程（4.31±1.14）年。對(duì)照組36例：男22例，女14例；年齡42～78歲，平均年齡（54.58±9.54）歲；病程1～6年，平均病程（4.03±1.22）年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

本次樣本均采用單眼入組，若雙眼診斷為NPDR，取視力較差眼入組，若雙眼NPDR視力一樣，取右眼入組，未入組眼僅記錄數(shù)據(jù)，不作為觀察對(duì)象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組制定的《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》[2]中對(duì)非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。僅有毛細(xì)血管瘤樣膨出改變；介于輕度到重度之間的視網(wǎng)膜病變，可合并視網(wǎng)膜出血、硬滲和（或）棉絮斑；每象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血＞20個(gè)出血點(diǎn)，或者至少2個(gè)象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1個(gè)象限視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]213制定。瘀血阻絡(luò)證：主癥為視物模糊，次癥包括目睛干澀、面色晦暗、肢體麻木、刺痛、便秘、五心煩熱、咽干口燥、舌紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑、脈澀或細(xì)澀。具備主癥及次癥3項(xiàng)以上，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡在18～80歲之間；經(jīng)內(nèi)分泌科診斷為2型糖尿病，空腹血糖在8mmol/L以內(nèi)；根據(jù)眼底鏡檢查和（或）眼底熒光造影檢查符合非增殖期；中醫(yī)證型辨屬瘀血阻絡(luò)證；自愿作為受試對(duì)象并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) HbA1c＞8.0%的高血糖患者；1型糖尿病患者；合并青光眼、白內(nèi)障、角膜炎、虹膜睫狀體炎等引起視力下降的疾病者；已接受其他糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物治療者；對(duì)熒光素鈉成分過(guò)敏者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 未按規(guī)定進(jìn)行治療和復(fù)診的病例；自行中斷治療的病例；治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而應(yīng)當(dāng)終止治療的病例；自行使用其他治療方法和藥物的病例。

2 治療方法

2組患者均予對(duì)癥口服藥物或胰島素注射進(jìn)行基礎(chǔ)降糖，保證空腹血糖維持在7.0mmol/L以下和餐后2h血糖維持在10mmol/L以下。

2.1 對(duì)照組 口服降糖活血方，藥物組成：當(dāng)歸10g、益母草30g、赤芍15g、川芎10g、廣木香10g、葛根15g、丹參30g、蒼術(shù)15g、玄參30g、生地30g、黃芪30g。每日1劑，水煎400mL，分早晚2次口服。

2.2 治療組 在對(duì)照組降糖活血方基礎(chǔ)上加用茯苓30g，每日1劑，水煎400mL，分早晚2次口服。

2組中藥在外觀和口感上無(wú)明顯差異。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)癥候積分 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]并進(jìn)行優(yōu)化，制作消渴目病中醫(yī)癥候量表，對(duì)NPDR患者的中醫(yī)臨床表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和積分（對(duì)每項(xiàng)癥候逐項(xiàng)評(píng)分：重度或“經(jīng)常發(fā)生”計(jì)3分，中度或“時(shí)有發(fā)生”計(jì)2分，輕度或“偶有發(fā)生”計(jì)1分，無(wú)或“消失”計(jì)0分）。選取積分最高的前10位癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

3.1.2 視力水平 采用國(guó)際視力表對(duì)NPDR患者進(jìn)行視力檢查，治療前和接受治療后每7d復(fù)查1次，連續(xù)28d。

3.1.3 眼底熒光造影（FFA）指標(biāo) 先予雙眼散瞳，采用TOPCON公司TRC-NW8F型機(jī)拍攝眼底像并進(jìn)行FFA檢查。將配制好的1%熒光素鈉5mL行肘前靜脈注射，20min內(nèi)觀察有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)后，繼續(xù)靜脈注射10%熒光素鈉3mL造影，常規(guī)于眼底各個(gè)象限連續(xù)拍攝。根據(jù)影像對(duì)滲出面積、出血面積和微血管瘤數(shù)量進(jìn)行評(píng)估和統(tǒng)計(jì)。治療前及治療28d后行眼底熒光血管造影檢查。

3.1.4 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平檢測(cè) 治療前和治療28d后采集患者空腹外周靜脈血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清VEGF水平。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]315擬定。痊愈：視力提高4行以上或恢復(fù)至1.0以上，眼底出血和滲出物消失。顯效：視力提高≥3行；眼底改變顯示視網(wǎng)膜微血管瘤個(gè)數(shù)、滲出量由（+++）減少到（++），或由（++）減少到（+），或由（+）減少到消失；眼底出血量由（+++）減少到（+），或由（++）到消失。有效：視力提高≥2行，眼底改變顯示視網(wǎng)膜微血管瘤個(gè)數(shù)、出血、滲出由（+++）減少到（++），或由（+++）減少到（+），或（+）減少到消失，改變有1項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到上述要求。無(wú)效：各項(xiàng)指標(biāo)未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。惡化：視力退步≥2行，眼底照相顯示視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管等增殖性改變。

滲出量、出血量以1個(gè)視盤面積（PD）為單位量化，（+）表示微血管瘤＜10個(gè)，出血及滲出量≤1PD；（++）表示微血管瘤10～20個(gè)，出血及滲出量≤4PD；（+++）表示微血管瘤＞20個(gè)，出血及滲出量＞4PD。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率表示。計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，樣本非正態(tài)分布或方差不齊時(shí)采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)小于5采用校正χ2檢驗(yàn)，頻數(shù)小于1采用Fisher確切檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組臨床療效比較 見(jiàn)表1。本研究未見(jiàn)惡化病例。

3.4.2 2組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見(jiàn)圖1。2組NPDR患者的中醫(yī)癥候主要表現(xiàn)為：視力下降（73例）、視物變形（70例）、易饑易渴（31例）、便秘溲赤（30例）、倦怠乏力（22例）、面唇色暗（17例）、口干口苦（16例）、頭暈耳鳴（13例）、自汗盜汗（10例）、五心煩熱（6例）。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療前后2組患者中醫(yī)癥候總積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后治療組便秘溲赤、易饑易渴和倦怠乏力癥狀積分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示茯苓可以改善上述癥狀。

3.4.3 2組患者治療前后視力水平比較 治療前治療組平均視力為（4.55±0.28），對(duì)照組為（4.50±0.22），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組平均視力為（4.68±0.27），對(duì)照組為（4.61±0.20），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示重用茯苓對(duì)降糖活血方改善NPDR視力水平無(wú)明顯提高作用。

3.4.4 2組患者治療前后眼底熒光造影指標(biāo)比較 結(jié)果見(jiàn)表2。

3.4.5 2組患者治療前后血清VEGF含量比較 治療組治療前血清VEGF含量為（125.86±19.64）pg/mL，治療后為（102.84±16.29）pg/mL；對(duì)照組治療前為（119.97±18.58）pg/mL，治療后為（111.86±20.64）pg/mL。2組治療后血清VEGF均較治療前明顯降低（P＜0.01），治療組治療后明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.4.6 NPDR患者VEGF含量與微血管瘤數(shù)量的相關(guān)性 結(jié)果見(jiàn)圖2。經(jīng)Pearson檢驗(yàn)，NPDR患者血清VEGF水平與微血管瘤數(shù)量具有相關(guān)性（r=0.591，P＜0.01）。

表1 治療組與對(duì)照組NPDR患者臨床療效比較 例（%）

圖1 治療組與對(duì)照組患者中醫(yī)癥候積分雷達(dá)圖

表2 治療組與對(duì)照組治療前后眼底滲出面積、出血面積和微血管瘤數(shù)量比較

圖2 NPDR患者VEGF含量與微血管瘤數(shù)量散點(diǎn)示意圖

4 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管瘤和眼底出血、滲出、新生血管，其中微血管瘤作為DR最早期的表現(xiàn)與血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生有關(guān)[5]，后者主要受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）調(diào)控。由于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮存在大量VEGF高親和力受體，血清和眼組織局部的VEGF能夠顯著刺激視網(wǎng)膜血管新生，增強(qiáng)視網(wǎng)膜微血管通透性，導(dǎo)致出血和滲出，因此抗VEGF是目前糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的研究熱點(diǎn)。

糖尿病視網(wǎng)膜病變屬于中醫(yī)學(xué)“消渴目病”“消渴內(nèi)障”范疇，主要特征為虛實(shí)夾雜，因久病氣陰虧虛，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行致瘀，氣虛不攝血亦致瘀，陰虛則火旺，灼傷津液，血行不暢致瘀。因此“消渴目病”以氣陰虧虛、瘀血阻絡(luò)為主要病機(jī)，以行氣活血化瘀為治療原則。?？坝杞淌趧?chuàng)立的降糖活血方特點(diǎn)在于將活血藥與行氣補(bǔ)氣藥同用，使得活血化瘀之力更為顯著。筆者認(rèn)為，結(jié)合糖尿病發(fā)病機(jī)制和表現(xiàn)，治療時(shí)除活血化瘀行氣外，還需配合利水，故常于此方中重用茯苓。茯苓既能健脾又可利水，一方面其健脾之力能增加中焦氣化之功，改善糖尿病患者體質(zhì)，健脾則統(tǒng)血有根，防止血溢脈外；另一方面其利水滲濕配合活血行氣能加強(qiáng)活血化瘀效果，促進(jìn)滲出和出血吸收?，F(xiàn)代研究表明，茯苓主要活性成分為茯苓多糖和茯苓酸，對(duì)其研究也主要集中在抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)方面，雖然在調(diào)控血糖方面的研究不多，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖能有效改善四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型血糖水平和糖耐量異常[6]，抑制糖尿病腎病小鼠模型腎間質(zhì)纖維化程度[7]。通過(guò)對(duì)治療糖尿病的古代方劑進(jìn)行藥物篩選并測(cè)定其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，茯苓能夠降低細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力[8]。雖然單味茯苓在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變方面的研究不多，但現(xiàn)有文獻(xiàn)中含有茯苓的成方和成藥如桂枝茯苓丸等能夠有效治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，并且在腫瘤研究方面，這些組方成藥對(duì)于血清和靶組織VEGF含量具有顯著抑制作用。

本研究結(jié)果表明，非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的主要癥候表現(xiàn)在視力下降、視物變形、易饑易渴、便秘溲赤、倦怠乏力、面唇色暗、口干口苦、頭暈耳鳴、自汗盜汗和五心煩熱幾大方面，重用茯苓能夠明顯改善NPDR患者便秘溲赤、易饑易渴和倦怠乏力癥狀，說(shuō)明健脾利水能夠有效促進(jìn)降糖活血方對(duì)NPDR患者臨床癥狀的改善。此外，同期研究發(fā)現(xiàn)NPDR患者血清VEGF水平與微血管瘤數(shù)量具有相關(guān)性，而重用茯苓聯(lián)合降糖活血方能夠減少NPDR患者滲出面積和微血管瘤數(shù)量并降低患者血清VEGF含量。因此我們推測(cè)茯苓可能是通過(guò)降低NPDR患者血清VEGF水平途徑抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，降低微血管瘤數(shù)量和通透性，從而達(dá)到對(duì)降糖活血方的增效作用。雖然加用茯苓對(duì)NPDR患者總有效率和視力水平無(wú)明顯影響，但從糖尿病視網(wǎng)膜病的發(fā)病機(jī)制來(lái)看，抑制VEGF和微血管瘤作用無(wú)疑對(duì)本病的治療和預(yù)防進(jìn)展有極大幫助。下一步我們將通過(guò)動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確茯苓對(duì)VEGF的抑制作用機(jī)制，為健脾利水法在NPDR治療中的應(yīng)用提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。