谷 碩 高云杰 趙韞嘉 龔 帥 陳海英 李曉波 戈之錚

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

背景：結(jié)腸鏡檢出的結(jié)腸息肉中微小息肉所占的比例最高，國產(chǎn)分光內(nèi)鏡復(fù)合分光染色(CBI)內(nèi)鏡與窄帶成像(NBI)技術(shù)同樣具有分光染色功能。目的：探討國產(chǎn)CBI內(nèi)鏡應(yīng)用NICE分型診斷結(jié)直腸微小息肉的價值以及不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)用CBI技術(shù)的穩(wěn)定性。方法：納入2014年6月—2015年4月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院735例患者的707枚結(jié)直腸微小息肉，將患者隨機分配至不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師(NBI使用年限分別為5年、3年、2年)行CBI檢查。根據(jù)病變的色澤、血管結(jié)構(gòu)、表面結(jié)構(gòu)判斷NICE分型，并與病理結(jié)果進行比較，分析CBI內(nèi)鏡診斷結(jié)直腸微小息肉的價值以及不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)用CBI技術(shù)的穩(wěn)定性。結(jié)果：國產(chǎn)CBI內(nèi)鏡診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為83.6%、79.3%、86.7%、81.5%和85.1%；不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)用CBI技術(shù)診斷結(jié)直腸微小息肉的準(zhǔn)確性無明顯差異(P=0.07)。結(jié)論：國產(chǎn)CBI內(nèi)鏡對結(jié)直腸微小息肉的實時診斷具有良好的應(yīng)用價值，且操作過程易于掌握。

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和致死率均位列惡性腫瘤的第四位[1]，在我國其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。據(jù)報道，早期干預(yù)結(jié)直腸息肉可使結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率下降40%～60%[2-3]。大量數(shù)據(jù)顯示，微小息肉(≤5 mm)在所有結(jié)直腸息肉中所占的比例為41.7%～73.7%[4-6]，其中近一半為非腫瘤性息肉[7-8]，無需行內(nèi)鏡下治療。因此內(nèi)鏡下結(jié)直腸微小息肉性質(zhì)的實時診斷可避免過度治療。內(nèi)鏡光染色技術(shù)是實現(xiàn)實時診斷的手段之一，目前主要包括Olympus公司的窄帶成像(narrow band imaging, NBI)系統(tǒng)、Fuji的電子分光彩色增強(FICE)系統(tǒng)、Pentax公司的高清智能電子染色內(nèi)鏡(I-Scan)系統(tǒng)，對鑒別腫瘤性與非腫瘤性結(jié)直腸息肉具有極高的臨床應(yīng)用價值。

復(fù)合分光染色(compound band imaging, CBI)，即國產(chǎn)分光染色內(nèi)鏡，其圖像處理系統(tǒng)與NBI具有相似的技術(shù)原理，并于2012年通過臨床驗證。目前CBI技術(shù)對結(jié)直腸微小息肉性質(zhì)的判斷準(zhǔn)確性、各級內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)用的穩(wěn)定性等均缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，本研究將對上述問題作一探究。

對象與方法

一、研究對象

選取2014年6月—2015年4月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉且需接受治療的患者。①入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；②排除標(biāo)準(zhǔn)：進展期結(jié)直腸癌患者，孕婦，有家族性結(jié)腸息肉病史、炎癥性腸病病史者；拒絕簽署知情同意書者；③剔除或退出標(biāo)準(zhǔn)：腸道準(zhǔn)備差者，未完成全結(jié)腸檢查者，病理組織未回收者。本研究方案已獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均已簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 研究設(shè)備：上海澳華光電內(nèi)窺鏡有限公司生產(chǎn)的AQ-100型內(nèi)鏡圖像處理系統(tǒng)和VME-1300S型電子結(jié)腸鏡。

2. 腸道準(zhǔn)備：患者術(shù)前12 h禁食，術(shù)前6 h服用2 L聚乙二醇電解質(zhì)散劑充分清潔腸道，檢查當(dāng)日禁食，采用波士頓腸道準(zhǔn)備量表[9](BBPS)評估腸道準(zhǔn)備效果，剔除任意腸段BBPS<2分者。

3. 內(nèi)鏡操作：因結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉且需接受治療的患者按就診順序平均分配至三位不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師，即醫(yī)師A(使用NBI診斷技術(shù)的年限為5年)、醫(yī)師B(使用NBI診斷技術(shù)的年限為3年)和醫(yī)師C(使用NBI診斷技術(shù)的年限為2年)。所有內(nèi)鏡醫(yī)師使用同一臺CBI設(shè)備進行診斷，檢查時均在白光模式下進鏡至回盲部，退鏡時觀察全結(jié)腸，如發(fā)現(xiàn)微小息肉將分別采集白光模式和CBI模式下的內(nèi)鏡圖片，僅評估≤5 mm的息肉(無論患者是否同時存在>5 mm的息肉)，息肉大小以活檢鉗輔助測量。對于多發(fā)直乙狀結(jié)腸息肉，僅評估退鏡時最先發(fā)現(xiàn)的2個病灶。檢查過程中記錄病灶的大小、形態(tài)、部位、治療方法、NICE分型(或無法判斷)。

4. 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)：息肉形態(tài)采用巴黎分型[10]，息肉的病理分型采用NICE分型標(biāo)準(zhǔn)。所有分型診斷必須滿足高自信度；若病灶表面特征結(jié)構(gòu)不明顯或存在其他結(jié)構(gòu)特點，即低自信度診斷，該診斷直接計入無法判斷。

②病理學(xué)：內(nèi)鏡下切除標(biāo)本后以4%甲醛溶液固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片，行HE染色，常規(guī)顯微鏡下行組織病理學(xué)檢查。所有切片均由同一位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師根據(jù)2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進行診斷，內(nèi)鏡診斷結(jié)果對病理醫(yī)師設(shè)盲。腫瘤性息肉包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、上皮內(nèi)瘤變、鋸齒狀腺瘤/息肉、癌，非腫瘤性息肉包括增生性息肉、炎性息肉等。

5. 評價指標(biāo)：包括主要終點和次要終點。①主要終點：根據(jù)組織病理學(xué)診斷結(jié)果，判斷CBI內(nèi)鏡下NICE分型診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的準(zhǔn)確性；②次要終點：比較不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師使用CBI內(nèi)鏡對結(jié)直腸微小腫瘤性息肉診斷水平的差異。

6. 樣本量的計算：本研究的前期研究[11]結(jié)果表明，NBI對結(jié)直腸微小腺瘤的診斷準(zhǔn)確性可達(dá)90%以上，95% CI(雙側(cè)檢驗)范圍為0.05，經(jīng)PASS2008計算得出樣本量需要361例。微小息肉(≤5 mm)約占檢出息肉總數(shù)的41.7%～73.7%[4-6]，本研究保守估計取值50%，同時預(yù)估剔除率為5%(未完成全結(jié)腸檢查者、病理組織未回收者、或腸道準(zhǔn)備不符合要求者)，共需納入756例患者。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

共納入756例結(jié)直腸息肉患者，按就診順序隨機分配至三位內(nèi)鏡醫(yī)師。剔除不合格患者21例，最終納入735例患者，具體流程見圖1。其中男性428例(58.2%)，女性307例(41.8%)；年齡50～66歲，中位年齡59歲。

圖1 結(jié)直腸息肉患者納入和分組的流程圖

二、內(nèi)鏡下息肉表現(xiàn)和分型

共評估了707枚結(jié)直腸微小息肉，其中升結(jié)腸(包括回盲部)68枚(9.6%)，橫結(jié)腸155枚(21.9%)，降結(jié)腸83枚(11.7%)，乙狀結(jié)腸239枚(33.8%)，直腸162枚(22.9%)；Ⅰp 型息肉11枚(1.6%)，Ⅰs 型408枚(57.7%)，Ⅰsp 型78枚(11.0%)，Ⅱa 型210枚(29.7%)；2 mm息肉66枚(9.3%)，3 mm 300枚(42.4%)，4 mm 176枚(24.9%)，5 mm 165枚(23.3%)。

病理學(xué)結(jié)果顯示共檢出腫瘤性息肉300枚(42.4%)，非腫瘤性息肉407枚(57.6%)。以病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，CBI系統(tǒng)診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為83.6%(80.7%～86.3%)、79.3%(74.3%～83.8%)、86.7%(83.1%～89.9%)、81.5%(76.6%～85.8%)和85.1%(81.3%～88.4%)(表1)。

表1內(nèi)鏡下NICE分型判斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的情況(n)

NICE分型病理學(xué)結(jié)果腫瘤性息肉非腫瘤性息肉2型238541型62353

三、不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的差異性分析

不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師組的患者性別構(gòu)成、年齡、息肉特征相比無明顯差異(表2)，使用CBI系統(tǒng)診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的準(zhǔn)確性差異亦無統(tǒng)計意義(表3)。醫(yī)師A診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的準(zhǔn)確性為87.4%(81.9%～91.7%)、敏感性為85.9%(76.6%～92.5%)、特異性為88.5%(81.3%～93.7%)、陽性預(yù)測值為84.9%(75.5%～91.7%)、陰性預(yù)測值為89.3%(82.0%～94.3%)；醫(yī)師B的診斷準(zhǔn)確性為84.6%(79.6%～88.9%)、敏感性為77.4%(68.2%～84.9%)、特異性為 89.9%(83.8%～94.2%)、陽性預(yù)測值為84.5%(75.8%～91.1%)、陰性預(yù)測值為84.7%(78.1%～90.0%)；醫(yī)師C的診斷準(zhǔn)確性為79.6%(74.1%～84.4%)、敏感性為 76.1%(67.0%～83.8%)、特異性為82.2%(75.0%～88.0%)、陽性預(yù)測值為76.1%(67.0%～83.8%)、陰性預(yù)測值為82.2%(75.0%～88.0%)。

表2 不同組別息肉患者的基本情況

表3不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)用CBI內(nèi)鏡診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的比較(n)

組別NICE分型病理學(xué)結(jié)果腫瘤性息肉非腫瘤性息肉P值醫(yī)師A2型73130.071型12100醫(yī)師B2型82151型24133醫(yī)師C2型83261型26120

討 論

大部分結(jié)直腸息肉為微小息肉(≤5 mm)，其病理多為增生性息肉或腺瘤，高級別上皮內(nèi)瘤變或癌罕見。一項大型研究[12]納入了20 562例患者，結(jié)果顯示僅0.3%的微小息肉含有絨毛結(jié)構(gòu)和高級別上皮內(nèi)瘤變。目前臨床的常規(guī)操作標(biāo)準(zhǔn)為所有結(jié)直腸息肉均需行切除并送病理活檢，根據(jù)病理學(xué)結(jié)果和息肉數(shù)量制定相應(yīng)的隨訪周期，但這需消耗大量的醫(yī)療資源。Rex[13]的研究顯示，對于微小腺瘤性息肉(≤5 mm)可采取直接切除、丟棄的方法，而無需行病理學(xué)檢查。2011年美國消化內(nèi)鏡協(xié)會提出了PIVI策略[14]：即“預(yù)測、切除、丟棄”和“診斷、不切除”策略?！邦A(yù)測、切除、丟棄”策略是指內(nèi)鏡醫(yī)師在高診斷自信度下直接使用內(nèi)鏡技術(shù)判斷微小息肉(≤5 mm)的性質(zhì)并予以切除和丟棄，無須行病理學(xué)評估。該策略前提是：根據(jù)5 mm以下息肉內(nèi)鏡診斷結(jié)果與5 mm以上息肉病理診斷結(jié)果制定的結(jié)直腸息肉切除術(shù)后隨訪間期，與基于所有息肉病理診斷結(jié)果制定的結(jié)直腸息肉切除術(shù)后隨訪間期的一致性達(dá)90%或以上。而“診斷、不切除”策略是指內(nèi)鏡醫(yī)師判斷直乙狀結(jié)腸微小息肉為增生性息肉時可不予切除，該策略要求內(nèi)鏡醫(yī)師在高診斷自信度下診斷結(jié)直腸腺瘤的陰性預(yù)測值達(dá)90%或以上。此外，2014年歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會的指南亦充分肯定了光染色技術(shù)對結(jié)直腸微小息肉的診斷價值，并提倡在嚴(yán)格規(guī)范的前提下應(yīng)用于臨床實踐[15]。

NBI技術(shù)是目前應(yīng)用最為廣泛的光染色技術(shù)。Kaltenbach等[16]報道NBI技術(shù)診斷結(jié)直腸微小息肉性質(zhì)的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為87.0%、95.2%、75.7%、84.4%、92.0%。本研究使用的CBI內(nèi)鏡診斷系統(tǒng)作用原理與NBI相似，結(jié)果顯示CBI內(nèi)鏡下NICE分型診斷結(jié)直腸微小腫瘤性息肉的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為79.3%、86.7%、81.5%和 85.1%，低于已發(fā)表的相關(guān)研究。分析原因可能是由于本研究制訂了較為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)。首先，Kaltenbach等[16]的研究中診斷準(zhǔn)確性的計算綜合了高自信度和低自信度的結(jié)果，將結(jié)直腸病灶表面結(jié)構(gòu)特征符合NICE分型者定義為高自信度診斷，表面特征結(jié)構(gòu)不明顯或存在其他結(jié)構(gòu)特點的病灶定義為低自信度診斷。而本研究將第二種情況歸為無法判斷，根據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果，直接計入假陽性或假陰性結(jié)果。其次，無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P)的內(nèi)鏡形態(tài)表現(xiàn)為非腫瘤性特點，符合NICE 1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在病理學(xué)上基于其生物學(xué)特性定義為腫瘤性病變，因此導(dǎo)致內(nèi)鏡判斷準(zhǔn)確性下降。本研究結(jié)果顯示，CBI系統(tǒng)對結(jié)直腸微小息肉的診斷尚未達(dá)到PIVI策略推行標(biāo)準(zhǔn)，但因結(jié)直腸息肉的發(fā)病率高，即使免除部分可作出正確診斷(高自信度)的息肉行病理活檢，也可節(jié)省大量診治費用和操作時間。

DISCARD試驗發(fā)現(xiàn)NBI診斷技術(shù)易被掌握，經(jīng)驗豐富和經(jīng)驗較少的內(nèi)鏡醫(yī)師判斷腫瘤性病變的準(zhǔn)確性均較高[17]。本研究選用NBI操作經(jīng)驗分別為2、3、5年的不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師，結(jié)果顯示CBI內(nèi)鏡下對結(jié)直腸微小息肉的實時光學(xué)診斷準(zhǔn)確性無明顯差異，說明不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)用CBI系統(tǒng)判斷結(jié)直腸微小息肉性質(zhì)具有較好的穩(wěn)定性，操作過程易于掌握。

此外，Ladabaum等[18]的研究發(fā)現(xiàn)12位學(xué)員接受了體外靜態(tài)圖片模擬計算機訓(xùn)練后，其診斷腺瘤的準(zhǔn)確性均≥90%，但僅3位學(xué)員在隨后的臨床實踐中仍表現(xiàn)優(yōu)異。該研究還提示，結(jié)腸息肉位置、操作者工作年限和結(jié)腸鏡檢查經(jīng)驗、學(xué)習(xí)前后測驗成績等變化均與最終的實時診斷準(zhǔn)確性無關(guān)。因此本研究采用實時操作考核內(nèi)鏡醫(yī)師對結(jié)直腸微小息肉的診斷準(zhǔn)確性，研究方法更符合臨床實踐過程。結(jié)果顯示CBI系統(tǒng)對結(jié)直腸微小息肉的實時診斷準(zhǔn)確性為83.6%，為CBI系統(tǒng)的實際應(yīng)用提供了客觀的參考依據(jù)。

綜上所述，對于大多數(shù)結(jié)直腸微小息肉，CBI內(nèi)鏡系統(tǒng)可實時鑒別腫瘤性病變與非腫瘤性病變，從而可節(jié)省大量診治費用和操作時間，且該技術(shù)操作過程易于掌握，在不同資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師之間的應(yīng)用穩(wěn)定性較好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。但本研究為單中心設(shè)計，結(jié)果是否可推廣應(yīng)用需進一步多中心驗證。此外，本研究為系列研究的第一部分，未能與國外同類產(chǎn)品行同期平行對照研究，故尚需更多的對照研究證實。