馮嵩 劉靜明 陳志遠(yuǎn) 吳健友

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院口腔科，北京100730)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer, ROU)是一種病因不清的多發(fā)性慢性進(jìn)展性疾病，主要表現(xiàn)為淺表性、疼痛性和復(fù)發(fā)性。據(jù)調(diào)查，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病率大約是10‰，且人群中的發(fā)病率呈上升趨勢。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍主要是由于多種維生素缺乏所致(VB2、VB12和葉酸等)；近來發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍與T細(xì)胞免疫的失調(diào)相關(guān)。本試驗選取T細(xì)胞調(diào)節(jié)藥物左旋咪唑聯(lián)合VB12治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，從臨床角度證實T細(xì)胞調(diào)節(jié)藥物和VB12可以有效的治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?，F(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 選擇2015年9月～2016年9月在我院口腔科就診確診為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的128例患者為觀察對象，按照治療方式不同將患者分為聯(lián)合治療組和左旋咪唑組，其中聯(lián)合治療組共64例，男性38例，女性26例，年齡21～49歲，平均年齡(36±8.9)歲；左旋咪唑組共64人，男性40例，女性24例，年齡22～52歲，平均年齡(37±9.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者根據(jù)《口腔黏膜病學(xué)》復(fù)發(fā)性口腔潰瘍診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；②未使用左旋咪唑和VB12治療過且病情較穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有口腔潰瘍的系統(tǒng)性疾??；②敏感體質(zhì)，對藥物過敏者；③合并其他嚴(yán)重軀體疾病。本研究遵循的程序符合我院人體試驗委員會制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到該委員會批準(zhǔn)；入選患者均對本研究內(nèi)容充分知情，且均自愿簽署臨床研究知情同意書。兩組患者在年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 所有患者均口服左旋咪唑片，50mg/ 次，3 次/d，連續(xù)1月；聯(lián)合治療組患者加口服維生素B12 片，5mg/ 次，3 次/d，連續(xù)1月。 均囑患者在治療期間忌食辛、辣、炸、炒等熱性之品;合理飲食，注意休息。

1.3 評價指標(biāo) 疼痛程度評估采用線性視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)，線性視覺模擬尺是一長度為10cm 的水平線標(biāo)尺，在標(biāo)尺上均勻標(biāo)有0～10 的11 個數(shù)字，數(shù)字越大，表示疼痛程度越強。使用前和被試者說明0表示無痛，1 表示最輕微的疼痛， 10 表示疼痛難忍，最后了解患者對疼痛的水平。所有患者于治療前及治療結(jié)束3月后進(jìn)行了VAS評分。另外統(tǒng)計分析治療3個月后患者由于疼痛難忍口服塞來昔布的次數(shù)。臨床療效評價：①治愈：經(jīng)過1 個月的治療，患者的臨床癥狀完全消失，潰瘍面完全愈合；②有效：經(jīng)過1 個月的治療，患者的臨床癥狀明顯減輕，潰瘍面積消失50%以上；③無效：經(jīng)過1 個月的治療，患者的臨床癥狀未減輕。

1.4 IL-6和VB12水平測定 采用IL-6和VB-12的ELISA試劑盒檢測IL-6和VB-12的水平，具體步驟：1月后采集患者抗凝血3ml，采用12000r/min離心5min。吸取上清液100μl。室溫(18℃～25℃)溫育30min，倒掉板內(nèi)液體，用清洗緩沖液洗板3次拍干，每孔滴加100ul酶結(jié)合物室溫(18℃～25℃)溫育30min，洗板3次拍干，滴加顯色液 A 和 B 各100ul，室溫(18℃～25℃)避光溫育15min后加終止液 100 ul，酶標(biāo)儀450nm讀數(shù)。比較兩組患者血液中IL-6和VB12水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況和病例完成情況 治療前各組VAS評分見表 1。共入組患者128人，中途退出者8人(為不按照醫(yī)囑執(zhí)行者) ，總體患者執(zhí)行率93.75%。

2.2 兩組治療3月后的VAS評分 治療3個月后，兩組VAS評分和治療前相比有所下降，且聯(lián)合治療組VAS評分的下降值大于左旋咪唑組(P<0.05)，見表 1。

Table1VASscoreofcombinedtreatmentgroupandlevomisolegrouponpretherapyandpost-treatment

組別VAS評分治療前治療后聯(lián)合治療組5.21 ± 1.482.24 ± 0.46左旋咪唑組5.45 ± 1.883.45 ± 1.24t0.76<3.34P>0.050.05

2.3 兩組治療1月后效果 治療1個月后，聯(lián)合治療組好轉(zhuǎn)率為93.75%，左旋咪唑組好轉(zhuǎn)率84.38%；聯(lián)合治療組的治療效果優(yōu)于左旋咪唑治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表 2。

2.4 兩組治療1月后血清IL-6和VB12水平比較 治療1個月后，兩組IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組VB12水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表 3。

表2聯(lián)合治療組和左旋咪唑組患者治療1月后效果[n(×10-2)]

Table2Theeffectionofcombinedtreatmentgroupandlevomisolegroupafter1month

組別治愈好轉(zhuǎn)無效聯(lián)合治療組45(70.31)15(23.4)4(6.25)左旋咪唑組28(43.75)26(40.63)10(15.62)266.78P<0.05

Table3ThelevelofIL-6andVB12incombinedtreatmentgroupandlevomisolegroupafter1month

組別IL-6(pg/mL)VB12聯(lián)合治療組80.48±12.21242.32±24.65左旋咪唑組86.45±9.3586.87±13.87t1.863.88P>0.05<0.05

3 討論

口腔潰瘍是一種慢性進(jìn)展性的常見口腔疾病，是最常見的口腔黏膜病,患病率高達(dá)20%,其發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與遺傳、免疫調(diào)節(jié)、周圍環(huán)境、感染、微量元素缺乏等多因素有關(guān)[1-3]。臨床表現(xiàn)具有顯著的個體差異性，有些患者表現(xiàn)為反反復(fù)復(fù)，遷延不愈，這些患者被稱為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者。目前該類型潰瘍尚無特效藥可治療，治療常為對癥治療：有針對細(xì)菌感染的抗生素治療；有針對出血問題的云南白藥和西瓜霜等；有針對于維生素缺乏的VB2、VB12和葉酸等；有針對免疫調(diào)節(jié)的左旋咪唑等；有提高機體抗炎能力的糖皮質(zhì)激素[4-5]。國外研究認(rèn)為，通過綜合的系統(tǒng)治療可對復(fù)發(fā)性口腔潰瘍起到很好的治療效果[6-7]。本研究通過臨床隨機對照試驗比較單用左旋咪唑和左旋咪唑聯(lián)合VB12對口腔潰瘍的治療效果顯示，聯(lián)合治療組對于口腔潰瘍的治療效果以及對疼痛的控制和血清中的VB12水平都顯著高于左旋咪唑組。進(jìn)一步證實了口腔潰瘍的發(fā)病機制是一個多因素復(fù)雜的過程，提示在治療中對于單一藥物治療效果不好的口腔潰瘍患者，推薦使用聯(lián)合治療的方法。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞免疫和B細(xì)胞免疫與復(fù)發(fā)性口腔潰瘍有一定的關(guān)聯(lián)性。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞以及IL-3、IL-12、IL-6、IL-17和TNF-α等細(xì)胞因子都參與了復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的進(jìn)展過程[8-11]。目前,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍屬于自身免疫性疾病且其復(fù)發(fā)與機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，所以調(diào)節(jié)免疫的藥物就顯得尤為重要[12-13]。常見的免疫調(diào)節(jié)藥物糖皮質(zhì)激素由于巨大的副作用限制了其使用[14]。左旋咪唑作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)藥物，具有免疫調(diào)節(jié)能力強、副作用小，服藥方便等優(yōu)點，越來越受到了臨床的重視。我們試驗使用左旋咪唑治療1月，患者的VAS痛評分顯著降低，同時好轉(zhuǎn)率大于80%以上，這與國內(nèi)曹麗君[15]的研究結(jié)果一致。由于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病機制多元化，多種研究發(fā)現(xiàn)它與維生素B12的缺乏有關(guān)，在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)葉酸水平是明顯低于健康人群，VB12參與了葉酸的輔助性吸收和轉(zhuǎn)化[16-17]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的好轉(zhuǎn)率可達(dá)到90%以上，且聯(lián)合治療組血清中的VB12明顯高于左旋咪唑組；另外，具有裂解細(xì)胞功能的細(xì)胞因子IL-6水平比較差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步說明VB12在治療中的重要意義。也有研究表明[18]使用多元維生素片(葉酸、維生素B2、維生素E、維生素B12)治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的，與本研究結(jié)果一致。

4 結(jié)論

左旋咪唑聯(lián)合VB12在治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍中具有經(jīng)濟實惠、治療總體有效率高和更好地控制疼痛等作用；在常規(guī)治療效果不佳的情況下，可以建議使用。