復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

卜聲鏑　陳江明　蔡寧　李金燕　黃蘭

【摘要】 復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病是一種嚴(yán)重的臨床疾病，對(duì)患者的生活質(zhì)量、身體健康、生命安全具有較大的威脅。在臨床上，雖然治療此類疾病的手段較多，但總體效果均不夠理想。為了實(shí)現(xiàn)該病的更好治療，本文介紹了疾病的具體發(fā)病機(jī)制，闡述了目前常用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而對(duì)其治療進(jìn)展進(jìn)行了研究。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)難治性； 急性髓系白血?。?治療進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.12.090 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）12-0186-03

急性髓系白血病主要是由于髓系造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞發(fā)生惡性病變，主要特點(diǎn)是骨髓、外周血中的幼稚髓性細(xì)胞、原始髓性細(xì)胞發(fā)生異常增生。患者在臨床上通常具有代謝異常、臟器浸潤(rùn)、發(fā)熱感染、出血貧血等癥狀，如果治療不及時(shí)，將會(huì)威脅患者生命[1-2]。近年來(lái)，急性髓系白血病的發(fā)病率不斷上升，而其中復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病占比也在逐漸增加。由于此類疾病具有獨(dú)特的自身特性，難以完全緩解病情，同時(shí)具有生存期短、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，因而臨床治療難度較大。

1 復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的發(fā)病機(jī)制

急性髓系白血?。ˋML）具有較為復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，通常是多種因素共同作用的結(jié)果，對(duì)化療耐藥，因而具有復(fù)發(fā)性和難治性的特點(diǎn)。急性髓系白血病主要是由于髓系造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞發(fā)生惡性病變，主要特點(diǎn)是骨髓、外周血中的幼稚髓性細(xì)胞、原始髓性細(xì)胞發(fā)生異常增生。該病主要的發(fā)病機(jī)制擺闊細(xì)胞膜能量依賴外排泵、凋亡耐受FLT3突變等。急性髓系白血病的主要耐藥機(jī)制是多藥耐藥，白血病細(xì)胞同時(shí)對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重影響疾病的治療[3-5]。多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、蛋白P-糖蛋白（P-gP）、多藥耐藥基因MDR-1等，均屬于ATP結(jié)合盒（ABC）膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，在ATP供能下，從細(xì)胞中排除抗腫瘤藥物，減少藥物濃度，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。白血病的化療，主要是為了促進(jìn)細(xì)胞凋亡，但AML中Bcl-2抗凋亡基因表達(dá)通常較高，因而化療也難以取得良好效果。在骨髓造血前體細(xì)胞中，酪氨酸激酶FLT3常見(jiàn)表達(dá)，對(duì)造血、免疫系統(tǒng)發(fā)育具有重要作用。但很多AML患者體內(nèi)FLT3基因發(fā)生突變，抗凋亡蛋白水平、細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA修復(fù)等細(xì)胞功能受到影響，使白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[6-7]。

2 危險(xiǎn)度分級(jí)

根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和基因突變情況對(duì)AML危險(xiǎn)度和預(yù)后的評(píng)估更加確切，將AML危險(xiǎn)度分為低危、中危和高危三組，分別具有不同的分子遺傳學(xué)特征，低危組：核型為Inv（16），t（8；21）不伴9q-或復(fù)雜核型和t（16；16），分子突變?yōu)檎：诵桶閱为?dú)NPM1突變。中危組：正常核型，+8，-Y，t（9；11）及其他核型不在好和差組（<3異常），分子突變?yōu)樵趖（8；21）或inv（16）存在c-kit突變。高危組：-5/5q-或-7/7q-；t（8；21）伴9q-或復(fù)雜核型；inv（3q）；11q23異常；20q；21q；9q-；t（6；9）；t（9；22）；17p異常及復(fù)雜染色體核型（≥3條畸變），分子突變?yōu)檎：诵桶閱为?dú)FLT3突變。

3 復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)對(duì)復(fù)發(fā)性AML做出的規(guī)定，如果患者完全緩解后，在外周血當(dāng)中再次產(chǎn)生骨髓原始細(xì)胞或白血病細(xì)胞超過(guò)0.050，或是在髓外發(fā)生白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，則可診斷為復(fù)發(fā)性AML。對(duì)難治性AML做出的規(guī)定，患者髓外白血病持續(xù)存在，治療后復(fù)發(fā)次數(shù)達(dá)到2次或以上，首次完全緩解后6個(gè)月內(nèi)再次復(fù)發(fā)，首次完全緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)使用原治療方案再次化療失敗。以上情況均可診斷為難治性AML[8-11]。由于此類疾病具有獨(dú)特的自身特性，難以完全緩解病情，同時(shí)具有生存期短、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，因而臨床治療難度較大。復(fù)發(fā)和難治兩個(gè)概念并不完全等同，不過(guò)，對(duì)于復(fù)發(fā)性AML患者來(lái)說(shuō)，其生存期限將更短，同時(shí)治療難度也將增加。而難治性AML患者在完全緩解后，也有較高的幾率復(fù)發(fā)。

4 復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療進(jìn)展

4.1 改變化療方案

為了提高復(fù)發(fā)難治性AML的治療效果，可以考慮對(duì)原有化療方案加以改變，使用新的化療藥物，或適當(dāng)提高藥物劑量。可以使用阿糖胞苷（Ara-C）單獨(dú)用藥或配合二線藥物治療，相關(guān)研究表明，大劑量用藥后，患者完全緩解率能夠達(dá)到25%～70%左右，患者能夠達(dá)到10個(gè)月的中位生存期。不過(guò)，患者早期具有較高的病死率，因而總生存期限相應(yīng)縮短[12-14]。此外，大劑量的Ara-C會(huì)導(dǎo)致血液學(xué)毒性增加，造成患者中樞神經(jīng)損害，特別對(duì)老年患者傷害更大。目前，研究使用氯法拉濱、氟達(dá)拉濱等新藥物用于復(fù)發(fā)難治性AML治療，具有較大的優(yōu)勢(shì)。氟達(dá)拉濱是新型核苷類似物，能夠通過(guò)磷酸化和去磷酸化作用，組織DNA合成，并抑制核糖核酸還原酶、DNA連接酶、DNA/RNA多聚酶的活性。氯法拉濱是第二代嘌呤核苷酸類似物，具有毒性低，抗癌活性強(qiáng)等特點(diǎn)，單獨(dú)用藥可達(dá)到48%左右的總有效率。不過(guò)，用藥中可能出現(xiàn)皮疹、胃腸反應(yīng)、肝功能異常等不良反應(yīng)，需加以注意[15-16]。

4.2 使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑

通常復(fù)發(fā)難治性AML都具有多藥耐藥的特點(diǎn)，而當(dāng)前適用的耐藥逆轉(zhuǎn)劑，只有環(huán)孢素酶A（CsA）效果較好。相關(guān)研究表明，CsA的療效和血藥濃度具有正比關(guān)系，但是增加CsA的用藥劑量，患者不良反應(yīng)將會(huì)加重，因此可考慮采取聯(lián)合用藥的方法[17-19]。在相關(guān)研究中，聯(lián)合使用CsA和α-干擾素（INF-α），患者治療后緩解率得到明顯提升，通常完全緩解期延長(zhǎng)。

4.3 采取靶向治療措施

在復(fù)發(fā)難治性AML的靶向治療中，可以使用CEP701、KW-2449、AC220、AU5416等作為FLT3抑制劑，其中，F(xiàn)LT3特異性抑制劑包括AC220，以12～450 mg/d的劑量向患者用藥，可達(dá)到24%的完全緩解率[20-21]。CEP701是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，能夠?qū)LT3潛在活性加以抵抗，使用該藥物配合傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案，完全緩解率能夠小幅提升。大多數(shù)復(fù)發(fā)難治性AML患者都存在CD33抗原表達(dá)，因而在靶向治療中，可以看作一個(gè)主要靶點(diǎn)。吉妥單抗（GO）是一種CD33單抗，融合了刺孢霉素，結(jié)合CD33抗原并加入細(xì)胞后，會(huì)對(duì)刺孢霉素加以釋放，從而導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)斷裂。對(duì)于CD33+的AML患者來(lái)說(shuō)，GO的單藥活性十分理想。復(fù)發(fā)難治性AML患者通常具有RAS蛋白高表達(dá)或RAS基因突變，法尼基轉(zhuǎn)移酶作為FTI作用靶點(diǎn)，能夠?qū)AS細(xì)胞膜定位形成干擾，對(duì)RAS信號(hào)傳導(dǎo)造成影響，同時(shí)不會(huì)對(duì)其他正常細(xì)胞產(chǎn)生較大毒性[22-23]。

4.4 運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療

對(duì)急性髓系白血病，治療都是誘導(dǎo)緩解后行鞏固強(qiáng)化治療。至于是否需要移植治療，目前主要依據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行預(yù)后分層進(jìn)行選擇。如伴復(fù)雜染色體異?；騀LT3突變者常預(yù)后差，需選擇異基因造血干細(xì)胞移植。而染色體為t（8；21）、Inv（16）、t（16；16）者常預(yù)后較好，化療能緩解者不首選移植。M3的治療主要是維甲酸+化療。臨床在白血病的西醫(yī)治療中，通常使用相應(yīng)藥物進(jìn)行化療。雖然化療能夠延緩疾病進(jìn)展，但同時(shí)也會(huì)對(duì)患者機(jī)體綜合免疫功能造成影響，臟器功能發(fā)生較大損傷。因此，在白血病化療治療當(dāng)中，需要注意對(duì)不良反應(yīng)的控制，使治療效果與安全性提高[24]。相關(guān)研究表明，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的方法，在白血病化療中采取中醫(yī)療法輔助，能夠使患者臨床癥狀得到更大改善，生存質(zhì)量、緩解率也能得到提高，患者生存期限將得到延長(zhǎng)。具體作用機(jī)制為，使用中藥能夠?qū)Π籽』颊邫C(jī)體產(chǎn)生綜合調(diào)理作用，使患者自身免疫功能提高，對(duì)白血病細(xì)胞造成更有效的殺傷，并對(duì)白血病細(xì)胞凋亡、分化進(jìn)行促進(jìn)[25]。在相關(guān)研究當(dāng)中，選擇了急性粒細(xì)胞白血病患者30例，分為對(duì)照組和觀察組。所有患者均采用AME治療方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療，在間歇期常規(guī)開(kāi)展保肝治療、抗炎治療等。額外對(duì)觀察組患者提供中醫(yī)治療。治療結(jié)束后，觀察組患者達(dá)到了93.3%的治療總有效率，高于對(duì)照組患者的73.33%（P<0.05）。由此可見(jiàn)，采用中西醫(yī)療法治療白血病，能夠明顯提高治療效果，同時(shí)可改善患者T細(xì)胞亞群的狀況。

5 結(jié)語(yǔ)

髓樣腫瘤（myeloid neoplasms）來(lái)源于多能髓細(xì)胞樣干細(xì)胞的克隆性增生，可以向粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞系統(tǒng)分化。由于干細(xì)胞位于骨髓，故髓性腫瘤多表現(xiàn)為白血病，而淋巴結(jié)、肝、脾的累及較淋巴樣腫瘤為輕。髓樣腫瘤主要有三大類：急性粒細(xì)胞白血病、慢性髓性增生性疾病和骨髓異常增生綜合征。這個(gè)病就是第一大類，稱為急性粒細(xì)胞白血病，又稱為急性髓性白血病或急性非淋巴細(xì)胞白血病。多見(jiàn)于成年人，兒童較為少見(jiàn)。骨髓涂片中的原始粒細(xì)胞（母細(xì)胞）大于25%。我國(guó)目前仍然使用的法、美、英（FAB）合作組分型，根據(jù)白血病細(xì)胞的分化程度和主要的細(xì)胞類型分為M0至M7八個(gè)類型。M0類型就是急性粒細(xì)胞白血病之微分化型，約占所有急性髓性白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）的2%～3%。原始細(xì)胞無(wú)原粒細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)特點(diǎn)，但表達(dá)粒細(xì)胞系統(tǒng)的抗原。是一種不成熟的髓細(xì)胞聚集在骨髓里抑制骨髓造血的疾病。復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病通常較為嚴(yán)重，患者經(jīng)治療即使完全緩解，也有較大幾率復(fù)發(fā)。對(duì)此，應(yīng)了解該病的發(fā)病機(jī)制和診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)疾病特點(diǎn)改變化療方案，從而取得更好的治療效果。

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（收稿日期：2017-11-13）