養(yǎng)心氏片治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究

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冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)已成為臨床常見的心血管疾病，由于其發(fā)病率和死亡率均很高，日益受到臨床的重視。穩(wěn)定型心絞痛嚴重影響病人生活質(zhì)量。養(yǎng)心氏片作為治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的一種中成藥，已經(jīng)長期應用于臨床治療[1-2]。本試驗通過隨機雙盲、平行對照的方法評價養(yǎng)心氏片治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究設計 采用隨機雙盲、平行對照的試驗方法，評價養(yǎng)心氏片治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及安全性。按照入選標準選擇60例病人，隨機分為試驗組和對照組，各30例，均進行為期8周的臨床觀察。試驗組給予基礎用藥+養(yǎng)心氏片治療，對照組給予基礎用藥+養(yǎng)心氏片模擬安慰劑(淀粉片)治療。在治療期前有為期1周的導入期，兩組病人均應用基礎用藥+養(yǎng)心氏片模擬安慰劑治療。對兩組用藥前后的相關指標進行評價。

1.2 病例選擇

1.2.1 入選標準 符合嚴格的冠心病診斷標準：既往有心肌梗死半年以上病史；經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術后半年以上；搭橋手術半年以上；冠狀動脈造影顯示證明有器質(zhì)性冠狀動脈病變，即至少有一支冠狀動脈狹窄超過75%；CT血管造影(CTA)至少一支冠狀動脈狹窄超過75%。符合穩(wěn)定型勞累型心絞痛診斷標準和加拿大冠狀動脈鈣化積分(CCS)分級Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級。心電圖平板運動試驗(ETT)陽性。年齡40歲～70歲。受試者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 經(jīng)檢查證實為合并其他心臟疾病，包括肺源性心臟病、心肌病、瓣膜病、心包疾病、先天性心臟病等病人。合并Ⅲ級高血壓、心肺功能不全、心律失常(快心室率心房顫動、心房撲動、傳導阻滯及陣發(fā)性室性心動過速等)病人[3]。合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病病人，精神疾病病人。過敏體質(zhì)者及對該藥成分過敏者。在試驗期間(9周內(nèi))有進行搭橋試驗傾向的病人和參加其他臨床試驗病人。具有妊娠可能性的女性、孕婦及哺乳期婦女。肢體運動功能異常，不適于ETT檢查的病人。

1.2.3 剔除標準 試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良事件者；試驗過程中出現(xiàn)嚴重合并疾病者；違反研究方案，納入后未曾用藥者(如依從性差)；受試者要求中止試驗者；失訪或受試者未按時來院復診。

1.3 試驗方法

1.3.1 病例來源及分組 入選2011年—2013年門診及住院病人，依照嚴格的試驗入選標準篩選。按照入選順序編號1～60，按1∶1比例隨機分為兩組，每組31例。

1.3.2 用藥方案 本試驗遵循隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究方法，根據(jù)隨機表分配給每個試驗對象藥品。研究人員、發(fā)藥人員及統(tǒng)計人員各自獨立。試驗分兩個階段進行。

第一階段：導入期，為期1周。導入期兩組均采用基礎治療+養(yǎng)心氏片模擬安慰劑。安慰劑為與養(yǎng)心氏片外觀、規(guī)格、包裝均相同的淀粉片。

第二階段：治療期，為期8周。治療期為基礎治療+雙盲試驗，即除基礎治療外，試驗組加服養(yǎng)心氏片，對照組加服養(yǎng)心氏片模擬安慰劑。試驗期間全部試驗對象均停用類似養(yǎng)心氏片的具有活血化瘀功效的中藥。

1.3.3 試驗方案 嚴格按照入選標準篩選病例，入選病例在試驗過程中安排4次隨訪：第一次隨訪安排在導入期(-1周)，對試驗對象進行問診、體格檢查、常規(guī)12導聯(lián)心電圖、心臟超聲及ETT等檢查，簽署知情同意書，規(guī)范基礎用藥，按照入選順序給試驗對象分配一個藥物編號，發(fā)給導入期藥物；第二次隨訪安排在試驗對象結(jié)束導入期時(0周)，對試驗對象進行問診、體格檢查、24 h動態(tài)心電圖、ETT及血、尿常規(guī)等檢查。按照隨機數(shù)字表給試驗對象分配治療期藥物。第三、四次隨訪安排在試驗對象服藥第4周末(4周)及第8周末(8周)，進行問診、體格檢查、24 h動態(tài)心電圖及ETT等檢查，記錄不良事件。試驗對象在每次隨訪中均填寫西雅圖量表。

1.4 觀察指標及療效判定標準

1.4.1 藥物療效指標

1.4.1.1 主要療效指標 即ETT的綜合指標改善情況，比較兩組ETT的總有效率。顯效：ETT結(jié)果由陽性轉(zhuǎn)為陰性，或運動耐量上升2級；有效：ETT中缺血性ST段下移在治療期用藥后好轉(zhuǎn)，但仍未正常，或運動耐量上升1級；無效：ETT結(jié)果與治療前基本相同；加重：ETT中出現(xiàn)ST段下移且較治療前下移幅度≥0.5 mm，或運動耐量下降1級。

比較兩組ETT的運動總持續(xù)時間(total exercise duration，TED)。判定指標為試驗對象用藥前后TED的差值。計算公式為TED變化=用藥前TED-用藥后TED。比較兩組ETT中出現(xiàn)ST段下移0.1 mV的病例數(shù)。

1.4.1.2 次要療效指標 比較兩組24 h動態(tài)心電圖改善情況，比較兩組西雅圖量表的積分改善情況。

1.4.2 藥物安全性指標 一般體格檢查：記錄身高、體重、心率和坐位血壓；用藥過程中出現(xiàn)的不良事件和不良反應；實驗室檢查：血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查。安全性指標。包括不良事件發(fā)生率及實驗室檢查結(jié)果異常變化。 不良事件將按不良反應、無關不良事件分類。實驗室檢驗結(jié)果在試驗前后的變化情況將列表分析，正常與異常將以臨床意義作為判斷標準。完成觀察后公布各病例使用的具體藥物，區(qū)別出試驗組與對照組。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS統(tǒng)計分析軟件進行分析，對療效指標進行組內(nèi)比較和組間比較。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例的一般情況

2.1.1 病例入選及完成情況 按照入選標準，入組病例62例，其中試驗組與對照組均有1例病人要求退出，實際完成試驗病例60例。

2.1.2 兩組一般資料比較 兩組病例在性別、年齡、身高、體重、民族等方面進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組資料具有可比性。

2.2 療效指標比較

2.2.1 主要療效指標結(jié)果及分析

2.2.1.1 兩組ETT的總有效率 試驗組與對照組總有效率分別為76.7%和43.3%，兩組經(jīng)獨立樣本的非參數(shù)檢驗(Mann Whitney U)，總有效率差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，即試驗組總有效率明顯高于對照組。詳見表1。提示養(yǎng)心氏片對冠心病穩(wěn)定型心絞痛的治療是有效的。

表1 兩組ETT綜合指標改善比較

2.2.1.2 兩組ETT的TED改善情況 經(jīng)方差分析檢驗，治療4周后，試驗組ETT的TED得到了明顯改善(P<0.05)，而對照組無明顯變化；治療8周后，兩組均有明顯改善(P<0.01)，試驗組改善更為明顯。詳見表2、表3。提示 養(yǎng)心氏片可以提高病人的運動耐量。

表2 兩組ETT的TED比較(±s) s

表3 兩組ETT的TED提升比較(±s) s

2.2.1.3 兩組ETT中出現(xiàn)ST段下移大于0.1 mV的病例數(shù) 經(jīng)χ2檢驗，試驗組在接受4周治療后，ST段出現(xiàn)大于0.1 mV下移例數(shù)減少(P<0.05)，而對照組在第8周開始出現(xiàn)減少(P<0.05)；兩組間比較，在治療后第4周具有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。詳見表4。養(yǎng)心氏片可以有效改善病人運動狀態(tài)下的缺血情況。

表4 兩組ETT中出現(xiàn)ST段大于0.1 mV改變病例數(shù) 例(%)

2.2.2 次要療效指標結(jié)果及分析

2.2.2.1 兩組動態(tài)心電圖的改善情況 動態(tài)心電圖反映受試對象心電圖的長期動態(tài)變化過程，因此其陽性結(jié)果不如ETT變化明顯。本研究分析病人24 h內(nèi)心電圖ST段改變的最大持續(xù)時間、累計時間及次數(shù)和T波改變的最大持續(xù)時間、累計時間及次數(shù)。 觀察過程中病人主要表現(xiàn)為ST段下移和T波倒置。

2.2.2.1.1 兩組ST段改變的改善情況對比 經(jīng)重復測量方差分析檢驗，試驗組在第8周時ST段下移的最大持續(xù)時間減少量、累計時間及下移次數(shù)減少方面，均有明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且兩組間具有統(tǒng)計學意義。詳見表5～表7。養(yǎng)心氏片可以有效減少穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作。

表5 兩組ST段下移的最大持續(xù)時間減少量比較(±s)

表6 兩組ST段累計下移時間的減少量比較(±s) min

表7 兩組ST段下移次數(shù)減少比較(±s) 次

2.2.2.1.2 兩組T波異常的改善情況 經(jīng)重復測量方差分析檢驗，與4周相比，試驗組在第8周時T波異常的累積時間減少及異常次數(shù)減少(P<0.05)。且與對照組相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表8、表9。

表8 兩組T波異常的累積時間減少比較(±s) min

表9 兩組T波異常次數(shù)減少比較(±s) 次

2.2.2.2 兩組西雅圖積分改善情況 經(jīng)重復測量方差分析檢驗，在心絞痛發(fā)作頻率方面，與治療前相比，試驗組在第4周時提高(P<0.05)，第8周時西雅圖積分有提高(P<0.05)；而對照組第8周時西雅圖積分有提高(P<0.05)。兩組第8周時積分比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。養(yǎng)心氏片可有效緩解病人的心絞痛發(fā)作，改善病人的生活質(zhì)量。詳見表10。

表10 兩組西雅圖積分比較(±s) 分

2.3 安全性指標比較 對照組與試驗組在治療前后一般體格檢查無明顯變化，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等實驗室指標也均在正常范圍內(nèi)，用藥前后及兩組間比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

冠心病穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病率日益升高，死亡率也極高，故臨床診斷及治療必須及時有效。心電圖運動試驗作為一項診斷冠心病穩(wěn)定型心絞痛的無創(chuàng)性檢查，廣泛應用于臨床，其敏感性及特異性均極高，為冠心病穩(wěn)定型心絞痛的臨床篩查及病情評價提供了可靠的依據(jù)。通過對運動中出現(xiàn)心肌缺血的時間、出現(xiàn)次數(shù)及缺血程度的變化，綜合評價病人冠狀動脈的狹窄程度、病人日常生活中可以承受的運動量和藥物及手術治療的療效。

本試驗采用隨機雙盲、平行對照的方法，通過西醫(yī)的客觀數(shù)據(jù)評價養(yǎng)心氏片的臨床療效和安全性。通過嚴格的篩選條件選擇62例診斷明確的冠心病病人，均經(jīng)檢查證實有明確的中度到重度冠狀動脈病變，符合穩(wěn)定型心絞痛的診斷，同時經(jīng)心電圖運動試驗檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果。受試者隨機分為試驗組與對照組，兩組間的性別、年齡及臨床癥狀分級均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。在ETT綜合指標改善情況、ETT中出現(xiàn)ST段下移0.1 mV的時間、24 h動態(tài)心電圖改善情況及西雅圖量表統(tǒng)計心絞痛發(fā)作頻率等試驗組變化明顯優(yōu)于對照組。

本試驗結(jié)果表明：養(yǎng)心氏片不僅能改善受試者心電圖運動試驗的綜合指標，明顯延長受試者運動時間，有效降低心電圖運動試驗中心絞痛心肌缺血的發(fā)作次數(shù)，減少受試者24 h動態(tài)心電圖檢查出現(xiàn)的心肌缺血程度和發(fā)作次數(shù)，改善受試者的生活質(zhì)量。治療前后體格檢查、實驗室檢查等指標無統(tǒng)計學意義，無明顯不良反應，養(yǎng)心氏片在臨床治療中的安全性較可靠。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥學在臨床疾病治療已經(jīng)有多年經(jīng)驗，養(yǎng)心氏片主要由黃芪、黨參、人參、丹參、延胡索、當歸、山楂等中藥組成，具有益氣活血、化瘀止痛之功效，用于氣虛血瘀所致的胸痹，癥見心悸、氣促、胸悶、心前區(qū)刺痛。黃芪、人參補心氣，兼能補氣行血，氣行則血脈通暢；黨參補中益氣，用于氣短心悸；丹參活血化瘀，血瘀胸悶；葛根解肌生津，滋潤筋脈，二藥參合，相互促進，活血化瘀，祛瘀生新的力量增強。淫羊藿溫腎壯陽，補肝腎；山楂降脂化瘀；地黃、當歸養(yǎng)血、補血、行血；延胡索行氣止痛，炙甘草調(diào)和諸藥[4]。全方標本兼治，氣血皆順，補羸弱之體，療虛損之臟，復心主血脈之功，疏心脈之瘀滯，暢氣血之運行，共奏扶正固本、益氣活血、通脈止痛之效[5]。養(yǎng)心氏片具有增加冠狀動脈血流量，改善心肌營養(yǎng)，減輕心臟負荷，增強心肌功能，抗心肌缺血[6]，改善血液流變學，降低血黏度，改善心功能的作用[7]。因此養(yǎng)心氏片治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛療效顯著。

養(yǎng)心氏片應用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛能有效改善病人的心肌缺血情況，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量，這可以補充治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的西藥不足，作為治療的聯(lián)合用藥。