胡茜，顏軍，方紫薇，張壽春

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喹啉-2-甲醛類(lèi)希夫堿銅配合物的合成及其生物活性

胡茜，顏軍，方紫薇，張壽春

(中南大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙，410083)

合成一種新的喹啉-2-甲醛縮組胺希夫堿銅(II)配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]，利用元素分析和紅外光譜對(duì)其進(jìn)行表征，通過(guò)X線單晶衍射確定其晶體結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果表明：該晶體屬于單斜晶體，P21/n空間群，晶胞參數(shù)為= 0.858 90(7) nm，=1.282 38(10) nm，=1.459 76(12) nm，=99.346 0(10)°；配合物為畸變的三角雙錐空間構(gòu)型；該銅(II)配合物能與小牛胸腺DNA(CT-DNA)之間通過(guò)溝槽結(jié)合的方式相互作用；此外，銅(II)配合物對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞系、A-549人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和SKOV-3人卵巢癌細(xì)胞系均有較強(qiáng)的體外細(xì)胞毒活性，且與順鉑相比，銅(II)配合物對(duì)MCF-7細(xì)胞系具有更強(qiáng)的體外細(xì)胞毒活性。

銅配合物；希夫堿；晶體結(jié)構(gòu)；DNA結(jié)合；細(xì)胞毒活性

癌癥是導(dǎo)致當(dāng)今社會(huì)死亡率最高的疾病之一，它嚴(yán)重威脅了人們的身體健康。順鉑是目前臨床上常用的一種抗癌藥物，但其嚴(yán)重的毒副作用、耐藥性及難代謝的缺陷限制了它的臨床使用，因此，研發(fā)出高效、低毒、水溶性好、抗癌范圍廣的新型小分子金屬配合物受到了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注[1?4]。銅是人體必需的微量元素之一，是人體內(nèi)蛋白質(zhì)和酶的重要組成部分，在生物體系中具有重要作用。與鉑相比，銅具有更高的生物兼容性和更低的毒性，因此，銅配合物被認(rèn)為是繼鉑類(lèi)配合物后最有應(yīng)用前景的抗癌藥物之一[5]。近年來(lái)，人們合成了大量銅配合物并發(fā)現(xiàn)這些配合物具有較強(qiáng)的抗癌活性[6]。在這些配合物中，希夫堿類(lèi)銅配合物的研究尤為引人注目。許多希夫堿化合物本身具有一定的生物活性，希夫堿配合物也被證明具有較強(qiáng)的抗菌、抗炎與抗癌活性[7?8]。ZHANG等[9?10]已報(bào)道多個(gè)喹啉-2-甲醛縮氨基硫脲希夫堿配合物，這些配合物可與DNA結(jié)合，能氧化切割DNA，且對(duì)腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制作用。為了進(jìn)一步研究喹啉-2-甲醛類(lèi)希夫堿金屬配合物的生物活性，本文作者選擇以具有生物活性的組胺與喹啉-2-甲醛作為原料合成希夫堿配體，進(jìn)而合成銅(II)配合物，以期增強(qiáng)銅配合物的生物兼容性，從而加強(qiáng)配合物的生物活性。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

主要試劑為：喹啉-2-甲醛，二鹽酸組，三羥甲基氨基甲烷(Tris)，溴化乙錠(EB)，均購(gòu)自Sigma公司；小牛胸腺DNA(CT-DNA)，購(gòu)自MBI Fermentas公司；水，為二次蒸餾水；其他試劑，均為分析純。

主要儀器：Bruker VEC-TOR22 紅外光譜儀(KBr壓片)；Perkin-Elmer元素分析儀；Shimadzu UV-2450 紫外?可見(jiàn)分光光度計(jì)；Hitachi F4600熒光光譜儀；Jasco J-815圓二色譜光譜儀；Bruker CCD X線衍射儀。

1.2 配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]的合成

將0.157 g(1.0 mmol)喹啉-2-甲醛和0.184 g (1.0 mmol)二鹽酸組胺溶于15 mL乙醇中，滴加幾滴NaOH溶液，攪拌回流2 h。然后滴加含0.085 g (0.5 mmol) CuCl2·2H2O的乙醇溶液5 mL，回流攪拌 4 h。冷卻至室溫后過(guò)濾，將綠色沉淀用乙醇和乙醚洗滌數(shù)次。置于空氣中干燥，然后將少量綠色沉淀溶于無(wú)水乙醇中，靜置揮發(fā)后有亮綠色塊狀晶體析出，質(zhì)量為0.137 g(產(chǎn)率為71.4%)。對(duì)C15H14N4CuCl2元素質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行分析，計(jì)算值如下：C質(zhì)量分?jǐn)?shù)為46.91%，H為3.73%；N為14.45%。實(shí)際值(質(zhì)量分?jǐn)?shù))如下：C為46.84%，H為3.70%，N為14.51%。紅外圖譜分析(KBr壓片，cm?1)結(jié)果如下：3 111 cm?1處的峰為咪唑環(huán)上的N—H伸縮振動(dòng)吸收峰；1 654 cm?1處的峰為喹啉環(huán)上的C=N伸縮振動(dòng)吸收峰；1 592 cm?1處的峰為C=N伸縮振動(dòng)吸收峰。

1.3 配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

采用Bruker CCD衍射儀收集銅配合物晶體的X線衍射數(shù)據(jù)。在溫度293 K下，衍射光源為石墨單色器單色化的MoKα射線，以5.0~50.0 min?1的速度運(yùn)用?2掃描方式收集衍射結(jié)果，衍射結(jié)果均經(jīng)過(guò)洛倫茲?極化因子和半經(jīng)驗(yàn)吸收校正。所有氫原子坐標(biāo)由理論計(jì)算確定，對(duì)全部非氫原子坐標(biāo)及其各向異性熱參數(shù)進(jìn)行全矩陣最小二乘法修正。所有計(jì)算用SHELXTL程序完成。配合物的晶體學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

1.4 配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]與DNA的相互作用

用Tris-HCl緩沖溶液(5 mmol/LTris，5 mmol/L HCl，50 mmol/LNaCl，pH=7.4)溶解一定量的CT-DNA，測(cè)定該DNA溶液在260 nm和280 nm處的吸光度，這2處吸光度比值約為1.9，表明該DNA溶液中不含有蛋白質(zhì)[11]。DNA溶液的濃度可通過(guò)260 nm處吸光度260確定(260=6 600 L·mol?1·cm?1)[12]。

取一定量[Cu(Quin-Hist)Cl2]溶于少量DMSO中，然后加入適量Tris-HCl緩沖溶液稀釋至濃度為5.0×10?5mol/L。取配合物溶液與DNA溶液按不同物質(zhì)的量之比([n(Cu)/n(DNA)]為 0，0.2，0.4和 0.6)混合，利用紫外?可見(jiàn)分光光度計(jì)分別測(cè)定上述各混合溶液的紫外?可見(jiàn)光譜。銅配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)b可由下式計(jì)算得出[13]：

表1 配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]的晶體學(xué)參數(shù)及其值

注：，和為單胞軸長(zhǎng)間的夾角；，和為單胞的軸長(zhǎng)；1為偏差因子；w為加權(quán)因子。

[DNA]/(a–f)=[DNA]/(b–f)+1/[b(b–f)] (1)

式中：[DNA]為純DNA的濃度；a為配合物的表觀摩爾吸光系數(shù)；f為純配合物的摩爾吸光系數(shù)；b為配合物與DNA充分結(jié)合后的摩爾吸光系數(shù)；b為結(jié)合常數(shù)，即以[DNA]/(b?f)對(duì)[DNA]作圖得到的直線斜率與截距的比值。

在CT-DNA(1.0×10?4mol/L)和EB(1.0×10?5mol/L)混合溶液中緩慢滴加[Cu(Quin-Hist)Cl2]溶液(5.0×10?5mol/L)，在室溫下測(cè)定每次加樣后熒光光譜的變化(激發(fā)波長(zhǎng)為530 nm，發(fā)射波長(zhǎng)為600 nm)。猝滅常數(shù)可由Stern-Volmer式計(jì)算得出[14]：

0/=1+·[(Cu)/(DNA)](2)

式中：0和分別為有無(wú)金屬配合物時(shí)熒光光譜的發(fā)射強(qiáng)度；[(Cu)/(DNA)]為銅配合物與DNA的物質(zhì)的量之比。以0/對(duì)[(Cu)/(DNA)]作圖，猝滅常數(shù)為該直線的斜率。

在25 ℃測(cè)定[Cu(Quin-Hist)Cl2]與DNA(1.0×10?4mol/L)以不同物質(zhì)的量之比混合所得溶液的圓二色光譜。掃描波長(zhǎng)為220~320 nm，掃描速度為10 nm/min。

1.5 體外細(xì)胞毒活性測(cè)試

配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]的體外細(xì)胞毒活性選用人乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7)、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A-549)和人卵巢癌細(xì)胞系(SKOV-3)并用MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)法進(jìn)行測(cè)試，并以順鉑為陽(yáng)性對(duì)照。腫瘤細(xì)胞于96孔板中在體積分?jǐn)?shù)為5%的CO2和37 ℃培養(yǎng)20 h，細(xì)胞貼壁后，加入含有不同濃度梯度的銅配合物的培養(yǎng)液100 μL培養(yǎng)48 h。然后在每孔中加入含MTT的PBS緩沖溶液(20 μL，5 g/L)，孵育4 h。最后在每孔中加入200 μL DMSO振蕩搖勻10 min，采用酶標(biāo)儀檢測(cè)。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體結(jié)構(gòu)

喹啉-2-甲醛與二鹽酸組胺以物質(zhì)的量比為1:1的比例混合反應(yīng)生成希夫堿化合物，然后加入CuCl2·2H2O，通過(guò)原位反應(yīng)得到配合物產(chǎn)物[Cu(Quin-Hist)Cl2]。[Cu(Quin-Hist)Cl2]的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示，主要鍵長(zhǎng)和鍵角如表2所示。配合物中氫鍵的鍵長(zhǎng)和鍵角如表3所示。該配合物中心金屬Cu(II)離子處于變形三角雙錐配位環(huán)境中，其為0.65(=(?)/60，其中，為Cl(2)-Cu(1)-Cl(1)的鍵角，為N(1)-Cu(1)-N(3)的鍵角，和分別為130.8°和169.8°)。當(dāng)為0或1時(shí)，配合物分別為規(guī)則的四方錐或三角雙錐構(gòu)型；當(dāng)為0~1時(shí)，配合物為變形三角雙錐構(gòu)型)[15]。喹啉環(huán)上N(1)原子和咪唑環(huán)上N(3)原子位于三角雙錐的2個(gè)極軸頂點(diǎn)，亞胺基N(2)原子和2個(gè)氯原子組成三角平面。三角平面上N(2)-Cu(1)-Cl(1)，N(2)-Cu(1)-Cl(2)和Cl(2)-Cu(1)-Cl(1)的鍵角均不相等，其值分別為106.2(6)°，122.5(6)°和130.8(3)°。Cu(1)-Cl(1)和Cu(1)-Cl(2)的鍵長(zhǎng)也不相等，其值分別為0.241 0(6) nm和0.229 4(7) nm。極軸上N(1)-Cu(1)-N(3)的鍵角為169.8(7)°，比規(guī)則的三角雙錐中的該鍵角180°更小。鍵軸上Cu(1)-N(1)和Cu(1)-N(3)的鍵長(zhǎng)分別為0.203 9(17) nm和0.196 5(17) nm，比三角平面上Cu(1)-N(2)鍵長(zhǎng)(0.207 4(18) nm)更短。該配合物與一些含咪唑環(huán)Cu(II)配合物中的 Cu-N咪唑環(huán)鍵長(zhǎng)基本相等[16]，但比另一些希夫堿銅(II)配合物中Cu-N亞胺基鍵長(zhǎng)略長(zhǎng)[17?18]。[Cu(Quin-Hist)Cl2]的晶體結(jié)構(gòu)堆積圖如圖2所示，分子間存在氫鍵，N(4)···Cl(1)的D···A距離為0.315 0 nm。除此之外，配合物中的喹啉環(huán)與相鄰的配體之間存在π?π 堆積作用，相鄰平面的間距為0.331 5(3) nm。配合物通過(guò)氫鍵和π?π堆積作用形成具有鏈狀結(jié)構(gòu)的超分子體系。

圖1 配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]的分子結(jié)構(gòu)

表2 配合物的主要鍵長(zhǎng)和主要鍵角

注：元素后面的括號(hào)內(nèi)數(shù)字表示該原子的編號(hào)，數(shù)值后面的括號(hào)內(nèi)數(shù)字表示最后1位數(shù)的誤差。

表3 配合物中的氫鍵的鍵長(zhǎng)和鍵角

圖2 配合物分子通過(guò)氫鍵和π?π堆積形成的一維超分子鏈狀結(jié)構(gòu)

2.2 配合物與DNA相互作用方式的研究

2.2.1 紫外吸收光譜

DNA被普遍認(rèn)為是許多抗癌藥物的主要作用靶點(diǎn)，研究金屬配合物與DNA之間的相互作用對(duì)于開(kāi)發(fā)新型高效的抗癌試劑具有重要意義。本文利用紫外?可見(jiàn)吸收光譜、熒光光譜與圓二色光譜等方法對(duì)配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]與DNA之間相互作用進(jìn)行研究。當(dāng)小分子金屬配合物以嵌入方式與DNA堿基對(duì)結(jié)合時(shí)，其紫外吸收光譜會(huì)出現(xiàn)峰位紅移和減色效應(yīng)。紫外吸收光譜變化程度與其結(jié)合能力有關(guān)。減色效應(yīng)越大，說(shuō)明金屬配合物與DNA作用越強(qiáng)，以嵌入方式結(jié)合的可能性越高。吸收峰紅移越大，則說(shuō)明配合物與DNA嵌入程度越大[19]。配合物與DNA作用的紫外吸收光譜如圖3所示。從圖3可見(jiàn)：隨著DNA濃度增加，配合物的紫外吸收光譜在251 nm處發(fā)生了減色效應(yīng)，減色率約為8.42%，但沒(méi)有出現(xiàn)紅移現(xiàn)象。為了定量比較銅配合物與DNA結(jié)合能力，利用式(1)求得配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)b為6.70×104mol/L。該常數(shù)遠(yuǎn)小于經(jīng)典的嵌入試劑EB的結(jié)合常數(shù)(EB-DNA結(jié)合常數(shù)為1.00×106mol/L)[20]，說(shuō)明該銅配合物與DNA的結(jié)合能力比EB與DNA的結(jié)合能力低，且該配合物可能是通過(guò)非經(jīng)典的作用方式如溝槽方式與DNA結(jié)合[21]。

r[n(Cu)/n(DNA)] ：a—0；b—0.2；c—0.4；d—0.6。

2.2.2 熒光光譜

DNA和EB本身的熒光性都很弱，但當(dāng)EB插入到DNA小溝處的堿基對(duì)后，其熒光強(qiáng)度就會(huì)大大增強(qiáng)。當(dāng)EB從DNA堿基對(duì)中游離出來(lái)時(shí)，熒光強(qiáng)度又會(huì)大大減弱。因此，可以根據(jù)配合物對(duì)EB-DNA復(fù)合物熒光強(qiáng)度的影響來(lái)研究該配合物與DNA間的相互作用。配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]與DNA相互作用的熒光光譜如圖4所示(每次向EB-DNA體系中增加20 μL配合物溶液)。從圖4可見(jiàn)：隨著配合物濃度增加，EB-DNA復(fù)合物在600 nm處的熒光強(qiáng)度逐漸減弱，減弱率為49%。這表明銅配合物可以取代EB-DNA復(fù)合物中的EB，與DNA進(jìn)行有效結(jié)合。銅配合物可能是以溝槽方式與DNA結(jié)合[22]，這與紫外吸收光譜測(cè)定結(jié)果一致。

V配合物/μL：a—0；b—20；c—40；d—60；e—80。

2.2.3 圓二色譜

DNA是具有雙螺旋結(jié)構(gòu)的手性分子，在圓二色譜上會(huì)出現(xiàn)2個(gè)峰：275 nm處的正峰和245 nm處的負(fù)峰。正峰是由DNA堿基對(duì)π?π堆積形成的，正峰上升意味著堿基堆積緊實(shí)；負(fù)峰是由DNA的右旋性產(chǎn)生的，負(fù)峰上升意味著配合物對(duì)DNA有解旋能力[23]。配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]與DNA相互作用的圓二色譜如圖5所示。從圖5可見(jiàn)：隨著[n(Cu)/n(DNA)]增大，圓二色譜中275 nm處的正峰強(qiáng)度稍增大，而245 nm處的負(fù)峰強(qiáng)度顯著減小，但并沒(méi)有發(fā)生譜帶紅移或藍(lán)移。這表明銅配合物與DNA發(fā)生相互作用，導(dǎo)致DNA構(gòu)象發(fā)生了明顯變化。在247 nm處負(fù)峰下降，可能是由于配合物對(duì)DNA產(chǎn)生解旋作用，使DNA轉(zhuǎn)化為A型構(gòu)型[24]。

r[n(Cu)/n(DNA)] ：a—0；b—0.2；c—0.4。

2.3 體外細(xì)胞毒性研究

C50為殺死半數(shù)腫瘤細(xì)胞所需的藥物濃度，其值越低，則藥物的細(xì)胞毒性越高。本文以順鉑作為陽(yáng)性對(duì)照，通過(guò)MTT法測(cè)試配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]對(duì)3種不同腫瘤細(xì)胞系(MCF-7，A-549和SKOV-3)的細(xì)胞毒活性，結(jié)果如圖6所示。從圖6可見(jiàn)：該銅配合物對(duì)MCF-7，A-549和SKOV-3這3種細(xì)胞系的C50分別為15.2，27.2和25.8 μmol/L，由此說(shuō)明該配合物對(duì)MCF-7細(xì)胞系具有最強(qiáng)的體外細(xì)胞毒活性，對(duì)其他2種細(xì)胞系也有不同程度的生長(zhǎng)抑制作用。此外，該銅配合物對(duì)MCF-7細(xì)胞系的C50比順鉑的低(C50=20.4 μmol/L)，即表現(xiàn)出強(qiáng)于順鉑的體外細(xì)胞毒活性，這表明配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]有望發(fā)展成為一種潛在的抗癌試劑。

圖6 配合物對(duì)3種癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性圖(以順鉑為對(duì)照)

3 結(jié)論

1) 以喹啉-2-甲醛、二鹽酸組胺、CuCl2·2H2O為原料，通過(guò)原位反應(yīng)合成了一個(gè)新的希夫堿類(lèi)銅配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]。

2) 該希夫堿類(lèi)銅配合物結(jié)構(gòu)為畸變的三角雙錐構(gòu)型，且配合物分子通過(guò)氫鍵和π?π堆積作用形成具有鏈狀結(jié)構(gòu)的超分子體系。

3) 配合物[Cu(Quin-Hist)Cl2]以溝槽結(jié)合的方式和CT-DNA結(jié)合，并且對(duì)MCF-7細(xì)胞系具有比順鉑更高體外細(xì)胞毒活性，表明該配合物可作為一種潛在的抗癌試劑。

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(編輯 陳燦華)

Synthesis and bio-activity of copper(ii) complex of schiff-base derived from quinoline-2-carboxaldehyde

HU Xi, YAN Jun, FANG Ziwei, ZHANG Shouchun

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Central South University, Changsha 410083, China)

A novel copper(II) complex, i.e. [Cu(Quin-Hist)Cl2] (Quin-Hist=2-(4-imidazolyl) ethylimino-quinoline), was prepared and structurally characterized by elemental analysis and IR spectra. The results show that the complex crystallized belongs to monoclinic space group P21/n with=0. 858 90(7) nm,=1.282 38(10) nm,=1.459 76(12) nm,=99.346 00(10)°. The copper(II) ion is situated in a trigonal bipyramid geometry. There is apparent interaction between the copper(II) complex and calf thymus DNA(CT-DNA) via a groove binding mode. Moreover, the copper(II) complex exhibits in vitro cytotoxicity against MCF-7,A549 and SKOV-3 cell lines. Especially, the copper(II) complex shows higher growth inhibitory rates than cisplatin against MCF-7 cell line.

copper complex; schiff-base; crystal structure; DNA binding; cytotoxicity

O614.121

A

1672?7207(2018)08?1878?06

10.11817/j.issn.1672?7207.2018.08.006

2017?10?23；

2017?12?20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21301194)(Project(21301194) supported by the National Natural Science Foundation of China)

張壽春，博士，副教授，從事金屬配合物的生物活性研究；E-mail：zhang_shch@sina.cn