周蕾 王夢楠 朱霄 程慧敏 王語馨 杜帆 郭冷秋

〔摘要〕 本文通過梳理近十年來國內(nèi)外關(guān)于刺五加在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究文獻(xiàn)，闡述刺五加對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的活性成分主要為皂苷類和黃酮類成分；刺五加在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面具有改善睡眠、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶、抗抑郁、抗帕金森病等作用和臨床應(yīng)用，但關(guān)于刺五加對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制尚不十分清楚，以期為刺五加治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的疾病提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 刺五加；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；化學(xué)成分；藥理作用；臨床應(yīng)用

〔中圖分類號〕R285.5；R284；R741 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.08.028

〔Abstract〕 This paper reviews the research literature about the effect of Acanthopanax senticosus on the central nervous system all over the world in the last decade and reveals that the main active ingredients of Acanthopanax senticosus for the central nervous system are saponins and flavonoids. For the central nervous system， Acanthopanax senticosushas several clinical applications， including improving sleep quality， enhancing learning and memory， anti-depression， and anti-Parkinson. However， the mechanism of the effect of Acanthopanax senticosuson various nervous system diseases remains elusive. This paper provides theoretical and experimental evidence for the clinical applications of Acanthopanax senticosus in the central nervous system.

〔Keywords〕 Acanthopanax senticosus； central nervous system； chemical constituents； pharmacological action； clinical application

刺五加Acanthopanax Senticocus（Rupr.Et Maxim.）Harms是傘形目五加科植物，為東北道地藥材，其根莖、樹皮、果實(shí)均可藥用。刺五加內(nèi)含皂苷類、黃酮類化合物及其他多種化學(xué)成分，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛作用。本文通過梳理近十年來國內(nèi)外關(guān)于刺五加在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究文獻(xiàn)，闡述刺五加在神經(jīng)系統(tǒng)方面發(fā)揮作用的化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用，為深入研究刺五加臨床用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分、藥理作用及臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)，為刺五加的研究開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性的化學(xué)成分

1.1 皂苷類化合物

有學(xué)者在刺五加葉中發(fā)現(xiàn)了刺五加苷A1、A2、A3、A4、C1、C2、C3、C4、D1、D2、D3、B2、E等16種[1-3]，從葉中分離得到五加葉苷I、K、L、M等[4]，其中大部分屬于三萜皂苷，且有單糖/雙糖鏈連在齊墩果烷上?，F(xiàn)代研究認(rèn)為刺五加的苷類成分是其作用于神經(jīng)系統(tǒng)的主要活性成分[5]。

1.2 黃酮類化合物

陳貌連等[6]利用質(zhì)譜技術(shù)對刺五加葉的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，從中提取分離得到金絲桃苷（槲皮素-3-O-β-D-半乳糖）、槲皮苷（槲皮素-3-O-α-L鼠李糖）、槲皮素和蘆丁（槲皮素-3-O-蘆丁糖）等黃酮類成分。

1.3 其他成分

閆兆威等[7]從刺五加果肉中分離得到兒茶酚、角鯊烯等成分。研究表明角鯊烯類成分有較強(qiáng)的抗氧化性[8]。趙余慶等[9]在刺五加提取物中分離出芝麻素、β-谷甾醇等成分。

2 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用

2.1 改善睡眠

《本草綱目》中記載刺五加能扶正固本、益智安神，主治神疲乏力、失眠健忘等癥，現(xiàn)代藥理研究也證明刺五加確有改善睡眠的作用。韓春霞等[10]以酒石酸唑吡坦作為陽性對照，發(fā)現(xiàn)刺五加水煎液對戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠時間具有顯著延長作用。張睿等[11]發(fā)現(xiàn)刺五加葉茶能明顯改善戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時間，提示長期服用刺五加葉茶具有改善睡眠的作用。韓春霞等[12]評估刺五加根水提液對自由活動大鼠睡眠時相的影響，發(fā)現(xiàn)刺五加根水提液增加了快動眼睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）和慢波睡眠2期（2 phase of slow wave sleep，SWS2）的時間，說明刺五加能夠延長睡眠時間，改善睡眠質(zhì)量。許光輝等[13]發(fā)現(xiàn)刺五加對睡眠剝奪果蠅的睡眠具有明顯的改善作用。肖軍等[14]發(fā)現(xiàn)給予刺五加注射液的大鼠睡眠周期發(fā)生較顯著的變化，其中以慢波睡眠（slow wave sleep， SWS）增加最為顯著，提示刺五加注射液在治療睡眠障礙方面具有較大的優(yōu)越性。

2.2 增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶

研究表明，刺五加能夠增強(qiáng)記憶障礙動物的學(xué)習(xí)記憶能力。黃德彬等[15]以水迷宮法測試刺五加注射液對老年癡呆型大鼠的學(xué)習(xí)能力，發(fā)現(xiàn)刺五加注射液能顯著縮短記憶缺失模型大鼠的潛伏期，減少錯誤次數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。張茹等[16]建立REMS睡眠剝奪大鼠記憶障礙模型，觀察刺五加對其學(xué)習(xí)記憶能力的影響。結(jié)果在刺五加干預(yù)下，大鼠出錯次數(shù)明顯減少、認(rèn)知率升高。郭冷秋等研究刺五加總苷對REMS睡眠剝奪所致記憶獲得障礙[17]和記憶鞏固障礙[18]的改善作用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)刺五加總苷對記憶獲得障礙和記憶鞏固障礙均有一定的改善作用：刺五加給藥組大鼠與睡眠剝奪組比較，完成任務(wù)時間縮短、犯錯誤次數(shù)減少、認(rèn)知率提高，其機(jī)制可能與增強(qiáng)大鼠海馬CA1區(qū)PP-DG通路的突觸可塑性有關(guān)。許妍姬等[19]對老年性癡呆（Alzheimer's disease AD）模型小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并在實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行生化學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)模型組跳臺實(shí)驗(yàn)潛伏期縮短、錯誤反應(yīng)率增加，水迷宮實(shí)驗(yàn)中小鼠全程游泳時間延長、無誤率減少，經(jīng)檢測其腦組織發(fā)現(xiàn)MDA含量增高、SOD活性降低、TChE活性增加。而給予低、高劑量刺五加提取液能不同程度地緩解學(xué)習(xí)記憶能力障礙及腦組織生化學(xué)改變，提示刺五加提取液對學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用可能與腦組織生化學(xué)改變有關(guān)。

2.3 抗抑郁

研究發(fā)現(xiàn)，刺五加對小鼠懸尾模型、強(qiáng)迫游泳模型、慢性溫和性不可預(yù)知應(yīng)激（chronic unpre-dictable mildstress，CUMS）等多種抑郁模型均有一定的改善作用。陳忠新等[20]用小鼠研究刺五加浸膏的抗抑郁作用，結(jié)果顯示刺五加浸膏可以明顯縮短小鼠懸尾的失望時間和強(qiáng)迫游泳的不動時間。唐曉偉等[21]通過建立經(jīng)典抑郁癥模型，觀察刺五加浸膏對模型動物行為學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中，刺五加浸膏能顯著縮短大鼠水面停留時間。并在此實(shí)驗(yàn)中，各治療組的運(yùn)動學(xué)指標(biāo)基本達(dá)到正常組水平，提示刺五加改善抑郁大鼠的快感缺乏以及其他行為學(xué)變化的作用可能與鹽酸氯丙咪嗪相似，且在提高動物對環(huán)境的要求和自身關(guān)注度等方面的改善作用刺五加優(yōu)于鹽酸氯丙咪嗪。傅錦華等[22]建立抑郁大鼠模型，應(yīng)用舒肝解郁膠囊（貫葉金絲桃、刺五加）干預(yù)，分別檢測大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）及海馬CA3區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物的含量。結(jié)果與模型組比較，舒肝解郁膠囊可顯著升高大鼠mPFC區(qū)5-HT、DA和HVA濃度，而且海馬CA3區(qū)5-HT、DA和5-HIAA 濃度明顯升高，表明舒肝解郁膠囊能增強(qiáng)抑郁模型大鼠中樞5-HT和DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，這可能是其抗抑郁作用的神經(jīng)生化機(jī)制之一。

2.4 抗帕金森

楊婷婷等[23]采用C57 BL/6小鼠制備帕金森（Parkinsons disease PD）模型，通過測定小鼠的爬桿時間，并用免疫組化法測定小鼠黑質(zhì)紋狀體？酌-氨基丁酸（GABA）、黑質(zhì)酪氨酸羥化酶（TH）及海馬區(qū)膠質(zhì)原酸性蛋白（GFAP）的陽性表達(dá)。結(jié)果顯示刺五加有效部位可以增強(qiáng)GABA和TH的陽性表達(dá)，而對海馬區(qū) GFAP則無影響，提示刺五加對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methy-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）導(dǎo)致的PD可能有腦保護(hù)作用。潘思文等[24]構(gòu)建帕金森病的細(xì)胞模型，以刺五加有效部位進(jìn)行給藥干預(yù)，并用MTT法測細(xì)胞存活率，熒光定量PCR法檢測細(xì)胞富亮氨酸重復(fù)序列激酶2（leucine-rich repeat kinase 2， LRRK 2）mRNA的表達(dá)水平，Western blot法和免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測細(xì)胞LRRK 2蛋白的表達(dá)。結(jié)果：給藥組的細(xì)胞存活率明顯提高，細(xì)胞中LRRK 2的蛋白表達(dá)水平明顯降低。顯示刺五加有效部位對PD細(xì)胞模型具有保護(hù)作用，刺五加有效部位下調(diào)LRRK 2蛋白的表達(dá)水平可能是其起到保護(hù)作用的機(jī)制之一。陳專等[25]研究刺五加對魚藤酮誘導(dǎo)的PD進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予刺五加可明顯提高PD果蠅的攀爬能力，測定PD果蠅腦部多巴胺（dopamine，DA）含量，發(fā)現(xiàn)DA含量增加并呈劑量依賴性，由此提示刺五加可能為治療PD的有效藥物。

3 臨床應(yīng)用

3.1 治療失眠

大量臨床研究證實(shí)，刺五加臨床用于治療失眠癥，療效確切，不良反應(yīng)低。王衛(wèi)民等[26]將110例頑固性失眠患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組給予刺五加注射液，對照組給予地西泮片，結(jié)果刺五加治療組總有效率72.73%，對照組總有效率52.73%，表明刺五加注射液治療頑固性失眠有較好療效，且作用優(yōu)于地西泮片。曹桂玉等[27]選取50例重度失眠癥患者給予刺五加注射液進(jìn)行治療，痊愈20例，顯效15例，有效7例，無效8例，總有效率為84%，由此可看出刺五加注射液對重癥失眠有較好的治療作用。阮宏鵬等[28]將67例失眠癥患者隨機(jī)分成治療組和對照組并分別使用氯硝西泮與刺五加片、氯硝西泮。結(jié)果治療組有效率94%，對照組69%，可見刺五加片對輔助治療失眠癥療效顯著。

3.2 治療血管性癡呆

為觀察刺五加對血管性癡呆有輔助治療作用，臨床在血管性癡呆基礎(chǔ)治療之上應(yīng)用刺五加注射液或刺五加其他劑型進(jìn)行觀察。李富慧等[29]將82例血管性癡呆患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組在基礎(chǔ)治療之上應(yīng)用刺五加注射液及鹽酸多奈哌齊，在治療前后進(jìn)行瑞文測驗(yàn)聯(lián)合型（combined Raven's test，CRT）及臨床記憶量表（clinical management system，CMS）的檢測。發(fā)現(xiàn)CRT評分顯示出觀察組治療后在類同比較、比較推理、系列關(guān)系、抽象思維等方面比對照組療效更顯著；CMS評分表明觀察組治療后的聯(lián)想學(xué)習(xí)、指向記憶、圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)回憶、總分比對照組治療效果更好。由此可看出刺五加聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對改善血管性癡呆患者的認(rèn)知障礙具有顯著療效。楊蕾等[30]將74例血管性癡呆患者，隨機(jī)平均分為對照組與觀察組，對照組37例患者予以常規(guī)治療，而觀察組37例患者則再予以刺五加聯(lián)合鹽酸多奈哌齊，通過對比兩組患者簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）、日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）以及癡呆程度（clinical dementia rating，CDR）評分對刺五加治療血管性癡呆的療效進(jìn)行評價。結(jié)果顯示對照組總有效率為70.27%，觀察組為91.89%，同時兩組患者的MMSE、ADL以及CDR評分治療后均比治療前有改善，且觀察組改善程度更具優(yōu)勢。由此可見，采用刺五加制劑聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆，能夠改善認(rèn)知功能障礙，并能在一定程度提高其生活質(zhì)量。

3.3 治療帕金森病

臨床使用刺五加治療PD常與其他治療PD藥物聯(lián)合應(yīng)用，通過相關(guān)評分對刺五加的治療作用及安全性進(jìn)行評價。程秀蘭等[31]對28例PD患者在原有藥物的基礎(chǔ)上加用刺五加片口服3個月，治療前、后進(jìn)行臨床癥狀的運(yùn)動功能評分（MDRSPD）和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)安全性檢查。結(jié)果顯示：2例無效（7.1%），6例稍進(jìn)步（21.4%），12例進(jìn)步（42.8%），8例明顯進(jìn)步（28.5%），與原先的進(jìn)步率相比顯著提高。除1 例出現(xiàn)皮疹外，其他未發(fā)現(xiàn)明確不良反應(yīng)。由此可以看出，刺五加與美多巴聯(lián)合治療PD有效且安全性較高。況時祥等[32]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用刺五加注射液配合西藥治療可明顯改善PD的臨床癥狀，延長開期，減少劑末少動癥狀。

3.4 治療抑郁癥

臨床在使用刺五加治療抑郁癥時常與化學(xué)合成抗抑郁藥物聯(lián)合應(yīng)用，通過相關(guān)抑郁量表評分對治療作用進(jìn)行評價。劉宏等[33]將56例腦卒中后抑郁狀態(tài)患者隨機(jī)分為治療組（加用刺五加注射液）和對照組（常規(guī)治療）， 進(jìn)行對照觀察。用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、日常生活能力指數(shù)量表（Barthel，BL）及神經(jīng)功能缺損評分量表（scandinavian stroke scale，SSS）進(jìn)行評定其療效。結(jié)果顯示治療組HAMD評分治療后較治療前顯著下降，而對照組治療前后無顯著差異。治療組治療后SSS評分顯著降低，BL評分明顯提高，與對照組相比有顯著差異。提示刺五加注射液不僅對抑郁有明顯效果，且可促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)。周晉麗等[34]對96名抑郁癥患者采用刺五加注射液穴位注射并給予文拉法辛進(jìn)行治療，結(jié)果總有效率為95.83%，提示刺五加注射液穴位注射治療抑郁效果顯著。黃文等[35]將100例腦梗塞伴抑郁癥患者隨機(jī)分為刺五加組與復(fù)方丹參組，治療一個療程后，兩組相比，刺五加組的有效率明顯高于復(fù)方丹參組，提示刺五加注射液為治療腦梗塞伴有抑郁表現(xiàn)的理想藥物。

4 小結(jié)

綜上所述，作為臨床神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用治療中藥，刺五加具有改善睡眠、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶、抗焦慮、抗抑郁、抗帕金森病等作用，廣泛用于治療失眠、焦慮癥、血管性癡呆、帕金森病以及抑郁癥等，且治療效果顯著。但目前關(guān)于刺五加治療以上多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效成分和作用機(jī)制仍不十分清楚，嚴(yán)重制約了刺五加的開發(fā)和臨床應(yīng)用。經(jīng)前人研究表明睡眠與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切，睡眠及記憶障礙是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、抑郁、老年癡呆、帕金森病等共有的臨床癥狀。因此，刺五加可能通過改善睡眠和記憶，從而對以上多種疾病起治療作用。但目前從睡眠記憶這一方面研究比較少，隨著現(xiàn)代化學(xué)及醫(yī)學(xué)研究技術(shù)和手段的飛速發(fā)展，對刺五加的化學(xué)成分、藥理作用及作用機(jī)制等方面的研究也將更加深入。

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