陳銘泰 歐莉君 匡榮仁 陳英男 李濤 黎美歡 門凌 張健 張忠

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥對(duì)比單用化學(xué)藥治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的有效性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)，收集瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥（試驗(yàn)組）對(duì)比單用化學(xué)藥（對(duì)照組）治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane 5.1.0質(zhì)量評(píng)價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析（心絞痛療效總有效率、心電圖改善總有效率、血脂水平）。結(jié)果：共納入10項(xiàng)RCT，合計(jì)820例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者在心絞痛療效總有效率[RR=1.25，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]、心電圖改善總有效率[RR=1.35，95%CI（1.19，1.53），P<0.001]、降低血脂水平中的低密度脂蛋白水平[MD=-0.45，95%CI（-0.71，-0.19），P<0.001]等方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥對(duì)比單用化學(xué)藥治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛在心絞痛療效總有效率、心電圖改善總有效率、降低低密度脂蛋白水平方面均較好。

關(guān)鍵詞 瓜蔞薤白半夏湯加減；冠心病；穩(wěn)定型心絞痛；總有效率；心電圖；血脂水平；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically review the efficacy of modified Gualou xiebai banxia （GLXBBX） decoction combined with chemical drugs versus chemical drugs alone in the treatment of stable angina pectoris （SAP） of coronary heart disease， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， EMBase， Cochrane library， CJFD， VIP and Wanfang database， RCTs about therapeutic efficacies of GLXBBX decoction combined with chemical drugs （experimental group） versus chemical drugs alone （control group） in the treatment of SAP were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction of clinical studies met inclusion criteria and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 quality evaluation tool （total response rate of angina pectoris efficacy and ECG improvement， blood lipid level）. RESULTS： There were totally 10 RCTs， involving 820 patients. The results of Meta-analysis showed that the total response rate of angina pectoris efficacy [RR=1.25， 95%CI （1.17，1.35）， P<0.001]， total response rate of ECG improvement [RR=1.35， 95%CI（1.19，1.53）， P<0.001]， decrease LDL improvement [MD=-0.45， 95%CI （-0.71， -0.19）， P<0.001] in experimental group were significantly better than control group. There was no significant ADR. CONCLUSIONS： For SAP of coronary heart disease， modified GLXBBX decoction combined with chemical drugs is better than chemical drugs alone in total response rate of angina pectoris efficacy，total response rate of ECG improvement，and decrease LDL improvement.

KEYWORDS Modified Gualou xiebai banxia decoction； Coronary heart disease； Stable angina pectoris； Total response rate； Electrocardiogram； Blood lipid level； Meta-analysis

冠心病穩(wěn)定型心絞痛也稱勞力型心絞痛，是在冠狀動(dòng)脈狹窄基礎(chǔ)上，由于心肌負(fù)荷的增加而引起的心肌急劇、暫時(shí)缺血缺氧的臨床綜合征[1]。治療方面除了冠心病常規(guī)化學(xué)藥治療外，中醫(yī)藥以其辨證論治、整體觀思想的特點(diǎn)愈發(fā)受到臨床青睞，常常作為一種補(bǔ)充醫(yī)學(xué)策略?！督饏T要略》中治療“胸痹”的名方——瓜蔞薤白半夏湯在臨床上常聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療冠心病心絞痛[2]，但是以瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）規(guī)模均較小，單個(gè)RCT論證強(qiáng)度相對(duì)較弱。因此，本研究采用Meta分析方法對(duì)現(xiàn)有的瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)、定量的綜合評(píng)價(jià)分析，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于冠心病穩(wěn)定型心絞痛的相關(guān)規(guī)定：《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]、《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》[3]、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[4]。性別和年齡均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥（阿司匹林等抗血小板、他汀類等降脂、β-受體阻滯藥、硝酸酯類等冠心病基礎(chǔ)治療），對(duì)照組采用常規(guī)化學(xué)藥治療（阿司匹林等抗血小板、他汀類等降脂、β-受體阻滯藥、硝酸酯類等冠心病基礎(chǔ)治療）。兩組劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①心絞痛療效總有效率；②心電圖改善總有效率；③血脂水平（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）。心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]，分為顯效、有效、 無(wú)效、加重。心絞痛療效總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。心電圖改善療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]，分為顯效、 好轉(zhuǎn)、 無(wú)改變、 加重。心電圖改善總有效率=（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例個(gè)案、機(jī)制研究、綜述等非RCT文獻(xiàn)；研究對(duì)象、對(duì)照措施、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)有誤、不完整和無(wú)法獲得數(shù)據(jù)以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2018年1月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“瓜蔞薤白半夏湯”“瓜蔞薤白”“心絞痛”“穩(wěn)定型心絞痛”“勞力型心絞痛”等為主題詞，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Gualou xiebai banxia”“Gua lou xie bai ban xia”“Gualou”“Xiebai”“Chinese traditional medicine herb” “Angina pectoris ”“Stable angina pectoris”“Angor Pectoris”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索詞進(jìn)行主題詞和自由詞檢索。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量篩選評(píng)價(jià)均由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，如在結(jié)果匯總中產(chǎn)生分歧，則通過(guò)討論或咨詢第三方裁定（上海交通大學(xué)循證醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用研究專業(yè)教授）。采用Cochrane 5.1.0質(zhì)量評(píng)價(jià)員手冊(cè)中關(guān)于RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)六要素進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量篩選與評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)分組法、分配方案隱藏、盲法設(shè)置、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚。每項(xiàng)的評(píng)價(jià)分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不明確3個(gè)等級(jí)。在Epidate 3.1軟件中采用雙人雙錄入進(jìn)行資料提取，最后由第三方核對(duì)，利用 Excel 2003對(duì)Epidata 3.1錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。 計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）；連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD），均提供其95%置信區(qū)間（CI）；每項(xiàng)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)用χ2檢驗(yàn)，若P>0.05，I 2<50%，則采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚的檢測(cè)。由于其他原因造成的數(shù)據(jù)異質(zhì)性明顯無(wú)法合并分析時(shí)，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢出文獻(xiàn)418篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)160篇，閱讀題目和摘要后去除197篇，閱讀全文后去除納入標(biāo)準(zhǔn)不明確13篇、對(duì)照措施不符5篇、干預(yù)措施不符17篇、結(jié)局指標(biāo)不符5篇、研究類型不符11篇，最終納入10篇（項(xiàng)）RCT[6-15]，合計(jì)820例患者。納入的10項(xiàng)RCT均對(duì)納入研究基本信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入研究的基本信息詳見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有RCT均未進(jìn)行樣本量估算或采用意向性治療分析。所用RCT均采用隨機(jī)分組方式，其中有6項(xiàng)RCT采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組分配[6-7，9-10，14-15]，其余RCT未明確具體隨機(jī)方法。所有試驗(yàn)均未提及隨機(jī)分配方案隱藏或盲法，但均指出了組間基線比較且基線水平相似度良好。4項(xiàng)RCT有明確的病例納入、剔除標(biāo)準(zhǔn)[6，9，13-14]，其余RCT未報(bào)道病例脫落或剔除。采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛療效總有效率 9項(xiàng)研究（760例患者）報(bào)道了心絞痛療效總有效率[6-11，13-15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.31，I 2=15%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（Experimental）患者心絞痛療效總有效率顯著高于對(duì)照組（Control），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]。心絞痛療效總有效率的Meta分析森林圖見(jiàn)圖2。

2.3.2 心電圖改善總有效率 7項(xiàng)研究（576例患者）報(bào)道了心電圖改善總有效率[6-7，9-11，13-14]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心電圖改善總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.35，95%CI（1.19，1.53），P<0.001]。心電圖改善總有效率的Meta分析森林圖見(jiàn)圖3。

2.3.3 血脂水平 兩組患者血脂水平的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2。

（1）總膽固醇。2項(xiàng)研究（124例患者）報(bào)道了總膽固醇[8，12]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者膽固醇水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.75，95%CI（-1.57，0.07），P=0.07]。

（2）三酰甘油。2項(xiàng)研究（124例患者）報(bào)道了三酰甘油[8，12]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者三酰甘油水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.51，95%CI（-1.57，0.56），P=0.35]。

（3）低密度脂蛋白。2項(xiàng)研究（124例患者）報(bào)道了低密度脂蛋白水平[8，12]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.68，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低密度脂蛋白顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.45，95%CI （-0.71，-0.19），P<0.001]。

（4）高密度脂蛋白。2項(xiàng)研究（124例患者）報(bào)道了高密度脂蛋白水平[8，12]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者高密度脂蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.40，95%CI（-0.20，1.00），P=0.19]。

2.4 不良反應(yīng)

在納入的文獻(xiàn)中，文獻(xiàn)[15]報(bào)道了對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)皮疹，但12 h后可自行消退，其余文獻(xiàn)均未提及有不良反應(yīng)發(fā)生。雖然納入的大部分研究未提示瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥治療穩(wěn)定型心絞痛有明顯不良反應(yīng)，但因部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高，故仍需更多更高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.5 發(fā)表偏倚

以納入各項(xiàng)研究的RR值為橫坐標(biāo)，RR值對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（ln[RR]） 的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，對(duì)瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合相關(guān)化學(xué)藥治療穩(wěn)定型心絞痛的心絞痛療效總有效率、心電圖改善總有效率評(píng)價(jià)進(jìn)行倒漏斗圖分析。兩者倒漏斗圖均顯示存在不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。心絞痛療效總有效率的倒漏斗圖見(jiàn)圖4、心電圖改善總有效率的倒漏斗圖見(jiàn)圖5。

3 討論

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛的治療主要以抗血小板聚集、他汀類調(diào)節(jié)血脂穩(wěn)定斑塊脂、β-受體阻滯藥為主，但即使如此，臨床上仍有一部分患者心絞痛癥狀并未能完全緩解[16-18]。中醫(yī)藥在臨床上治療冠心病心絞痛得到了一定的認(rèn)可，總結(jié)研究出療效顯著、毒副作用較小的中醫(yī)藥對(duì)冠心病心絞痛的臨床治療意義非凡。冠心病穩(wěn)定型心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“厥心痛” 的范疇，病機(jī)如《金匱要略》所言為“陽(yáng)微陰弦”，本病以本虛標(biāo)實(shí)為主，虛證多為氣虛、陽(yáng)虛，實(shí)證則多為痰瘀互阻[19-22]，因患者素體氣虛、陽(yáng)虛，寒痰濕邪侵襲清陽(yáng)之府，胸陽(yáng)不振，陽(yáng)氣不能外布，痰濁濕邪聚于胸中，日久致氣滯血瘀，心脈瘀阻，不通則痛，發(fā)而為“胸痹”[21-22]。其治療以振奮胸陽(yáng)、祛痰化瘀、行氣活血為主，瓜蔞薤白半夏湯中瓜蔞、薤白能行氣祛痰、通陽(yáng)散結(jié)，半夏燥濕化痰，同時(shí)臨床多與行氣活血藥材配伍，增強(qiáng)其行氣散結(jié)、活血止痛之功效[23]。

本研究共納入10項(xiàng)RCT，合計(jì)820例患者。通過(guò)Meta定量綜合分析，分別對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。首先，Meta綜合分析提示試驗(yàn)組較對(duì)照組治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛有一定的優(yōu)勢(shì)，可提高療效，提升心電圖改善情況。其次，血脂改善水平Meta分析提示與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者低密度脂蛋白水平改善顯著，且異質(zhì)性較低；盡管如此，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在改善膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，并且存在較高異質(zhì)性，考慮由于以上報(bào)道血脂的研究較少，并且單個(gè)研究占比重較大，提示結(jié)果穩(wěn)定性欠佳。

本研究的局限性包括：（1）納入的RCT研究方法學(xué)部分質(zhì)量較好，但總體仍有不足，所納入的10項(xiàng)RCT均采用隨機(jī)分組方式，其中有6項(xiàng)RCT采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配，其余RCT未明確具體隨機(jī)方法；（2）所有RCT均未提及隨機(jī)分配方案隱藏或盲法，如不實(shí)施分配隱藏容易導(dǎo)致選擇性偏倚，若RCT未實(shí)施盲法，易導(dǎo)致實(shí)施偏倚；（3）所納入大部分RCT的樣本量較小，且沒(méi)有說(shuō)明樣本量的估算依據(jù)，可能將降低檢驗(yàn)效能；（4）本Meta分析只檢索了中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)，有遺漏其他語(yǔ)種RCT文獻(xiàn)的可能，且納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠完善，降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度；（5）倒漏斗圖分析中均提示存在發(fā)表偏倚，本次研究已收集較完整的相關(guān)文獻(xiàn)，但由于試驗(yàn)呈陰性結(jié)果的文章較難發(fā)表，因此本Meta分析結(jié)果可能會(huì)存在一定的偏倚。

在中醫(yī)藥逐漸得到中外關(guān)注與認(rèn)可的大趨勢(shì)下，國(guó)內(nèi)外開(kāi)展中醫(yī)藥臨床研究逐漸增多，但研究的質(zhì)量普遍較低，故建議如下：（1）提升RCT中方法學(xué)的質(zhì)量，避免低水平重復(fù)，RCT的開(kāi)展需要有嚴(yán)格、科學(xué)的方法學(xué)設(shè)計(jì)，因此除了臨床研究人員，還需要有統(tǒng)計(jì)學(xué)背景的專業(yè)人員參與整個(gè)RCT設(shè)計(jì)及實(shí)施過(guò)程，包括具體方案設(shè)計(jì)、隨機(jī)的方法、隱藏與盲法、RCT的實(shí)施及最后數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析等；（2）準(zhǔn)確樣本量估算，適當(dāng)增大研究樣本量，增加檢驗(yàn)效能；（3）客觀、完整報(bào)道RCT的不良反應(yīng)事件，完善安全性分析；（4）鼓勵(lì)嚴(yán)格、合理設(shè)計(jì)的RCT存在陰性結(jié)果的文獻(xiàn)發(fā)表，為臨床治療方面提供更加客觀、全面的依據(jù)。

綜上所述，本研究從目前的RCT研究中提取資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，表明瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥與單用化學(xué)藥治療相比，在治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的心絞痛療效、心電圖改善、降低低密度脂蛋白水平方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，但仍需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以為臨床提供更多可靠的依據(jù)。

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（收稿日期：2018-02-26 修回日期：2018-05-21）

（編輯：劉明偉）