李聲東

[摘要] 目的 探討RA活動(dòng)度、病程以及生物制劑對(duì)骨密度的影響。 方法 選取2013年3月～2016年1月135例絕經(jīng)后女性RA患者并隨訪1年。根據(jù)是否使用雙膦酸鹽分為兩組。檢測(cè)患者血清：BGP、β-CTX。計(jì)算RA 患者疾病活動(dòng)指數(shù)（DAS28 評(píng)分，CDAI、SDAI）和HAQ評(píng)分；用DEXA 檢測(cè)各組受試者腰椎及股骨頸及全髖骨密度（BMD）；記錄患者是否使用生物制劑治療。用單因素回歸及多因素回歸分析各變量和骨密度的關(guān)系。 結(jié)果 多元線性回歸分析提示病程和股骨頸及全髖的骨密度存在顯著關(guān)系。生物制劑的使用和骨密度無顯著性相關(guān)。 結(jié)論 絕經(jīng)后女性RA患者的髖部骨密度取決于病程，無論是否使用雙膦酸鹽。生物制劑使用和骨丟失無顯著相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松； 疾病活動(dòng)度；雙膦酸鹽；生物制劑

[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）15-0009-05

Influencing factors of bone mineral density in postmenopausal women with rheumatoid arthritis

LI Shengdong

Department of Rheumatology and Immunology， the Second Hospital of Yinzhou District of Ningbo City， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To explore the effects of activity and duration of RA and biological agents on bone mineral density. Methods From March 2013 to January 2016， 135 cases of postmenopausal women with RA were selected and followed up for 1 year. Participants were divided into two groups according to whether they used bisphosphonates or not. Serum BGP and β-CTX of patients were detected. The disease activity index（DAS28 score， CDAI， SDAI） and HAQ score of RA patients were calculated. The bone mineral density（BMD） of lumbar vertebrae， femoral neck and total hip were measured by DEXA. Whether the patients were treated with biological agents was recorded. The relationship between variables and bone mineral density was analyzed by univariate and multivariate regression. Results Multiple linear regression analysis showed that there was a significant linear relationship between the course of disease and the bone mineral density of femoral neck and total hip. There was no significant correlation between the use of biological agents and bone mineral density. Conclusion Hip bone mineral density in postmenopausal women with RA is dependent on the course of disease， regardless of whether bisphosphonates are used or not. There was no significant correlation between the use of biological agents and bone loss.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Osteoporosis； Disease activity； Bisphosphonates； Biological agents

骨質(zhì)疏松癥是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）的常見合并癥，RA患者中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率在15%～20%[1]。骨質(zhì)疏松增加RA患者發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并且骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折顯著增加致殘率、死亡率及醫(yī)療保健費(fèi)用支出。另外，RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生和炎癥因子的增加、活動(dòng)量減少、糖皮質(zhì)激素和慢作用藥物（disease-modifying antirheuma-tic drugs，DMARDs）的使用和年齡及絕經(jīng)狀態(tài)相關(guān)[2]。許多研究表明疾病相關(guān)的人口學(xué)特征與RA患者的骨密度相關(guān)。然而，由于患者的選擇、樣本量大小及研究設(shè)計(jì)的不同，骨密度丟失的危險(xiǎn)因素在相關(guān)研究中又多少有些不一致[3-5]。而且，疾病活動(dòng)度、活動(dòng)量和藥物的使用，包括糖皮質(zhì)激素、生物制劑、雙膦酸鹽等之間的復(fù)雜相互關(guān)系可能影響骨密度的變量。疾病活動(dòng)度、活動(dòng)量和全身的骨丟失之間的關(guān)系鮮少有相關(guān)報(bào)道。在過去的十多年里，多種治療RA疾病活動(dòng)度的生物制劑研制出來。許多研究表明生物制劑可以降低活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動(dòng)度，阻止骨破壞和提高身體活動(dòng)能力。多項(xiàng)研究也提示腫瘤壞死因子拮抗劑能阻止骨破壞及全身骨量丟失[6-7]。但是，只有很少的研究檢驗(yàn)生物制劑對(duì)骨丟失的效果，并且這些研究的樣本量均很小。所以，生物制劑能否阻止骨破壞現(xiàn)在仍然不清楚。

所以，本研究的目的是確定絕經(jīng)后女性RA患者的臨床參數(shù)，包括病程和疾病活動(dòng)度、與腰椎和髖部骨密度的關(guān)系。我們也評(píng)估生物制劑的使用與腰椎及髖部骨密度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月～2016年1月住院或者門診的絕經(jīng)后女性RA 患者135 例，年齡22～79 歲，平均年齡（54.78±12.35）歲，均符合1987 年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。選取的患者需服用或不服用雙膦酸鹽至少3年并隨訪1年。排除嚴(yán)重肝腎功能損害、甲狀腺、甲狀旁腺疾病及惡性腫瘤患者，長期臥床患者及由于高空墜落導(dǎo)致的椎體骨折者。根據(jù)是否服用雙膦酸鹽分為雙膦酸鹽組和非雙膦酸鹽組。其中雙膦酸鹽組70例患者，非雙膦酸鹽組65例患者。

1.2 方法

1.2.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) RA疾病活動(dòng)度評(píng)估通過計(jì)算復(fù)合性疾病活動(dòng)評(píng)分（disease activity index，DAS）來評(píng)價(jià)RA疾病活動(dòng)度。DAS28（disease activity score in 28 joints）包括總數(shù)為28個(gè)關(guān)節(jié)中的腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、總體的視覺模擬量表、C反應(yīng)蛋白水平。簡化的疾病活動(dòng)度指數(shù)（simplified disease activity index，SDAI）和臨床疾病活動(dòng)度指數(shù)（clinical disease activity index，CDAI）也被用來評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度。健康問卷調(diào)查（health assessment questionnaire scores，HAQ）有助于評(píng)價(jià)RA患者的功能狀態(tài)。所有指標(biāo)在基線及1年的隨訪期評(píng)估兩次。

1.2.2 骨密度（bone mineral density，BMD）測(cè)定和放射學(xué)檢查 采用雙能X線骨密度儀（EXCELL骨密度儀，美國Hologic公司）測(cè)量受試者腰椎（L2～L4）及股骨頸、全髖的骨密度（BMD）。骨質(zhì)疏松癥判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國人骨質(zhì)疏松癥推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，如有1個(gè)或以上部位BMD值低于正常同性別峰值1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為OP?；€水平所有患者行胸腰部X線正側(cè)位片以發(fā)現(xiàn)椎體骨折，包括疼痛部位的椎體骨折及無癥狀的形態(tài)學(xué)椎體骨折。

1.2.3 骨代謝指標(biāo)測(cè)定 抽取受試者空腹血10 mL，3000 r/min，離心5 min，取血清備檢。用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定骨代謝指標(biāo)：骨鈣素（bone gla protein，BGP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-Cross Laps，β-CTX）。BGP及β-CTX試劑盒均來自于Roche試劑公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Mann-Whitney U test比較基線水平服用雙膦酸鹽組（雙膦酸鹽組）和未服用雙膦酸鹽組（非雙膦酸鹽組）患者的資料。采用單因素和多因素線性回歸分析雙膦酸鹽組和非雙膦酸鹽組1年隨訪后的數(shù)據(jù)以確定BMD和臨床參數(shù)，包括年齡、病程、DAS28、CDAI、SDAI、HAQ評(píng)分和生物制劑（包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、妥珠單抗等）的使用的相關(guān)性。采用多因素逐步線性回歸分析確定各臨床參數(shù)和全髖、股骨頸和腰椎BMD之間關(guān)系的重要性，并且確定何種參數(shù)是重要的并且影響臨床結(jié)果。之后采用逐步線性回歸分析這些被選為獨(dú)立因素的變量。

2 結(jié)果

2.1 患者的人口學(xué)特征

本研究包括135例絕經(jīng)后女性RA患者?；颊呋€水平的特征，包括年齡、性別、病程、糖皮質(zhì)激素使用史（大于5 mg/d）、既往的骨折數(shù)等見表1。患者根據(jù)是否使用雙膦酸鹽分為兩組，雙膦酸鹽組70例，非雙膦酸鹽組65例。兩組在年齡、股骨頸及全髖骨密度、DAS28和HAQ評(píng)分有顯著性差異，見表1。雙膦酸鹽組的股骨頸和全髖骨密度、DAS28和HAQ評(píng)分顯著高于非雙膦酸鹽組。然而，雙膦酸鹽患者基線水平有更嚴(yán)重的功能活動(dòng)障礙和更少的骨丟失。兩組腰椎骨丟失量比股骨頸及全髖的丟失量要少，可能是由于腰椎的退行性改變會(huì)影響骨密度的測(cè)量結(jié)果。這也提示對(duì)于絕經(jīng)后RA患者，全髖和股骨頸處的骨密度測(cè)量值更能反映全身的骨丟失情況。

2.2 絕經(jīng)后RA患者骨密度和各臨床變量間的關(guān)系

單因素線性回歸分析雙膦酸鹽組提示病程和年齡與股骨頸和全髖骨密度負(fù)相關(guān)，年齡與腰椎骨密度負(fù)相關(guān)，見表2。單因素線性回歸分析非雙膦酸鹽組提示病程和HAQ評(píng)分與股骨頸和全髖骨密度負(fù)相關(guān)，無變量和腰椎骨密度負(fù)相關(guān)，見表3。多因素線性回歸分析雙膦酸鹽組提示病程和年齡與股骨頸和全髖骨密度負(fù)相關(guān)，無變量和腰椎骨密度相關(guān)，見表4。多因素線性回歸分析非雙膦酸鹽組提示病程與股骨頸和全髖骨密度負(fù)相關(guān)并且無變量和腰椎骨密度相關(guān)，見表5。上述結(jié)果提示不管是否使用雙膦酸鹽或生物制劑，病程與股骨頸和全髖骨密度負(fù)相關(guān)，并且生物制劑的使用和骨密度無顯著相關(guān)。

3討論

許多研究提示高HAQ評(píng)分能預(yù)測(cè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者全身的骨丟失[8-9]。HAQ評(píng)分和股骨頸和前臂的骨密度負(fù)相關(guān)。然而，只有很少的研究評(píng)估疾病活動(dòng)指標(biāo)作為全身骨量丟失的預(yù)測(cè)因子，并且這些研究的樣本量都偏小[10]。本研究目的是確定在使用或不使用雙膦酸鹽的情況下，骨密度是否與HAQ評(píng)分、DAS28、CDAI、SDAI、年齡、病程和生物制劑的使用負(fù)相關(guān)。之前的一些研究已經(jīng)確定生物制劑的使用，包括腫瘤壞死因子拮抗劑或妥珠單抗能阻止全身骨量流失[11-13]。因?yàn)橛泻芏嗷祀s因素，如疾病活動(dòng)度、年齡、活動(dòng)等的參與，生物制劑對(duì)于阻止骨量流失的效果如何仍是未知數(shù)，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

本研究評(píng)估135例絕經(jīng)后RA患者的各臨床參數(shù)和骨密度的相關(guān)性。不管是否使用雙膦酸鹽RA病程和全髖及股骨頸骨密度負(fù)相關(guān)。DAS28、 SDAI、CDAI和HAQ 評(píng)分與全身骨丟失無顯著相關(guān)。同樣，生物制劑的使用與全身骨量丟失也無相關(guān)性。這與Tada M等[14]的研究結(jié)果類似。該研究提示疾病活動(dòng)度、雙膦酸鹽的使用和生物制劑的治療均不能影響骨代謝的指標(biāo)。而只有減少糖皮質(zhì)激素的使用量可以提高骨合成代謝的指標(biāo)。因?yàn)樵黾尤y和股骨頸骨密度比增加腰椎骨密度更加困難，絕經(jīng)后RA患者需在骨量減少的早期開始抗骨質(zhì)疏松的治療。本研究結(jié)果提示國內(nèi)上市的生物制劑的使用不能阻止骨量丟失。因國內(nèi)包括阿巴西普尚未上市，對(duì)于其是否能改善RA患者骨密度尚缺乏數(shù)據(jù)。

阿巴西普（Abatacept，ABT）是一種細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和免疫球蛋白G1的融合蛋白，選擇性調(diào)節(jié)T細(xì)胞完全活化需要的CD80/CD86：CD28共刺激信[15]。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)[16-18]和日常臨床實(shí)踐[19]，阿巴西普是一種治療RA的有效藥物。根據(jù)AMPLE研究，阿巴西普改善疾病活動(dòng)度及阻止關(guān)節(jié)破壞與TNF抑制劑相當(dāng)[18]。根據(jù)最新的研究提示CTLA-4通過誘導(dǎo)吲哚酸2，3-加雙氧酶（the enzymeindoleamine 2， 3-dioxygenase，IDO）/色氨酸途徑抑制破骨細(xì)胞的分化[20]。在大鼠模型中，CTLA-4能促進(jìn)骨形成。ABT可能不僅抑制骨吸收，而且能改善骨形成[21]。最近有研究提示相對(duì)于其他生物制劑，包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、妥珠單抗等，只有阿巴西普能提高RA患者股骨頸骨密度[22]。因上述研究存在樣本量偏小、非對(duì)照的缺陷，生物制劑對(duì)骨密度的影響還需大樣本前瞻性研究加以證實(shí)。

本研究尚有許多不足處，如樣本量仍然偏小，并且是橫斷面回顧性研究，對(duì)于很多混雜因素不能很好進(jìn)行匹配。為了確定RA各臨床參數(shù)和骨密度之間的關(guān)系，未來仍需大樣本前瞻性研究加以評(píng)估。

我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于絕經(jīng)后RA患者，不管是否使用雙膦酸鹽，病程與髖部的骨密度負(fù)相關(guān)。而生物制劑的使用與骨密度無顯著性相關(guān)。許多觀察性研究，而非大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)生物制劑對(duì)于RA患者骨質(zhì)疏松有治療效果。然而生物制劑對(duì)于RA患者骨質(zhì)疏松的治療效果仍不確定，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

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（收稿日期：2018-01-16）