張雄如 蔡仁豪 陳日堅

【摘要】 目的：探究白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平及聯(lián)合診斷在不同誘因引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的應用價值，為AECOPD患者用藥指導提供依據(jù)。方法：選取2014年1月-2017年1月本院收治的COPD患者330例。將需接受治療但COPD病情穩(wěn)定的患者118例納入穩(wěn)定組，將AECOPD患者根據(jù)細菌病原學檢測結(jié)果分為細菌組124例和非細菌組88例。檢測并比較各組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平，比較各指標單獨及聯(lián)合診斷的特異性、敏感性、ROC曲線面積、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(shù)（YI值），從而評價其在區(qū)分細菌組及非細菌組的診斷價值。結(jié)果：細菌組與非細菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于穩(wěn)定組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；細菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非細菌組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；血清聯(lián)合診斷敏感度、ROC曲線面積、陽性預測值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其他檢測方法的各個指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；但痰液聯(lián)合診斷的ROC曲線面積、YI值最高。結(jié)論：痰液聯(lián)合診斷可以提高細菌感染及非細菌感染引起的AECOPD鑒別診斷效力，具有一定的診斷價值。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾??； 急性加重； 白細胞介素-6； 白細胞介素-8； 聯(lián)合診斷

【Abstract】 Objective：To explore the application value of interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8） and joint diagnosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD） caused by different causes，and provide the basis for the guidance of drug use in AECOPD patients.Method：A total of 330 patients with COPD admitted to our hospital from January 2014 to January 2017 were selected.The patients who needed treatment but whose condition of COPD stable were included instable group（n=118），and according to the results of bacterial etiological examination，the patients with AECOPD were divided into bacterial group（n=124） and non-bacterial group（n=88）.The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 were detected and compared.The specificity，sensitivity，area of ROC curve，positive predictive value，negative predictive value and Jorden index（YI value） were compared to evaluate the diagnostic value of the diagnosis of bacterial and non-bacterial groups.Result：The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 in bacterial group and non-bacterial group were higher than those of stable group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 in bacteria group were higher than those of non-bacteria group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The sensitivity，ROC curve area，positive predictive value and YI value in serum combined diagnosis were all higher than those of serum IL-6 and IL-8，the differences were statistically significant（P<0.05）.The various indices of other detection methods were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.But ROC curve area and YI value of sputum combined diagnosis were the highest.Conclusion：The sputum combined diagnosis can improve the differential diagnostic efficacy of AECOPD caused by bacterial infection and non-bacterial infection，and has a certain diagnostic value.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Acute exacerbation； Interleukin-6； Interleukin-8； Combination diagnosis

First-authors address：Shantou Central Hospital，Shantou 515031，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.18.017

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種常見的呼吸道疾病，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難等癥狀，伴有不可逆性氣流受限并呈現(xiàn)進展性發(fā)展，該疾病可預防、可治療[1]。而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases，AECOPD）是原有的COPD癥狀突然加重，包括呼吸急促、痰量增多、痰液顏色和黏度改變等，病程較長，病情較為復雜，可能由細菌感染、病毒感染或環(huán)境污染等因素所誘發(fā)[2]。AECOPD是造成COPD患者死亡的重要因素，2011年GOLD指南首次將AECOPD每年發(fā)作的次數(shù)納入COPD的評估項目之一，因此使用合適的生物標志物來監(jiān)測或評估AECOPD患者的嚴重程度、誘發(fā)因素成為人們越來越關(guān)注的問題[3]。流行病學調(diào)查研究表明，感染是誘發(fā)AECOPD的主要因素，感染的病原體主要是細菌感染及病毒感染[4-5]，而病原體的不同意味著治療方案的差別，目前從呼吸系統(tǒng)癥狀（痰量及顏色）、血常規(guī)、C-反應蛋白（CRP）等作為鑒別診斷顯然是不足的。近年來，國內(nèi)外相關(guān)研究揭示了相關(guān)細胞炎性因子在AECOPD細菌感染診斷及鑒別診斷中均有較好的預測價值，其中血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）在內(nèi)的多種細胞因子被認為能夠預測患者由細菌感染引起的慢性阻塞性肺疾病急性加重[6]。然而，目前仍沒有一種生物標記物能夠較好地區(qū)分AECOPD的不同誘因，為進一步AECOPD患者提供新的鑒別診斷依據(jù)。因此，本研究選取了330例COPD患者為研究對象，開展血清CRP、IL-6、IL-8，痰液IL-6、IL-8及其聯(lián)合診斷價值研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2017年1月本院收治的COPD患者330例為研究對象，其中男190例（57.6%），女140例（42.4%）；年齡44～78歲，平均（58.6±12.9）歲。納入標準：符合COPD或AECOPD診斷標準[7]；入院前未服用抗感染、抗病毒或皮質(zhì)類激素等藥物。排除標準：年齡<40歲；無吸煙史；妊娠期或哺乳期婦女；4周內(nèi)曾經(jīng)有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣病史；患有其他嚴重的系統(tǒng)疾病，如糖尿?。ㄑ强刂撇患眩?、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、肝硬化、急性腎小球腎炎等；各種原因?qū)е路尾糠磸透腥?，如風濕性心臟病、肺葉或段支氣管狹窄等；4周內(nèi)曾出現(xiàn)COPD病情急性加重；4周內(nèi)曾患有肺炎、腎盂腎炎等感染性疾病。將需接受治療但COPD病情穩(wěn)定的患者118例納入穩(wěn)定組，將AECOPD患者根據(jù)細菌病原學檢測結(jié)果分為細菌組124例和非細菌組88例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 標本收集 獲取患者晨起痰液標本及并抽取血液標本，12 h內(nèi)離心后取上清，并進一步做相關(guān)檢測。

1.2.2 呼吸道細菌感染鑒定 患者均收集其痰液樣本進行病原菌檢測與鑒定，如果樣本病原菌檢測顯示陽性則表明患者存在細菌感染（梅里埃細菌鑒定儀）。

1.2.3 CRP及細胞因子檢測 使用ELISA檢測血清及痰液IL-6、IL-8水平（武漢華美酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒），采用免疫比濁法檢測CRP水平（西門子蛋白分析儀）。

1.3 觀察指標及判定標準 比較各組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平；比較各指標單獨及聯(lián)合診斷的特異性、敏感性、ROC曲線、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(shù)（YI值）等診斷指標，評價其在區(qū)分細菌組及非細菌組之間的診斷價值。其中血清聯(lián)合診斷=CRP+血清IL-6+血清IL-8；痰液聯(lián)合診斷=CRP+痰液IL-6+痰液IL-8；三者均為陽性則聯(lián)合診斷為陽性。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用SNK檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；通過受試者的工作特征曲線確定各指標單獨檢測及聯(lián)合檢測的敏感度、特異性、ROC曲線面積等。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基線資料比較 三組年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 各組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平比較 細菌組與非細菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于穩(wěn)定組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；細菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非細菌組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 細菌組和非細菌組各指標的診斷價值比較 血清聯(lián)合診斷敏感度、ROC曲線面積、陽性預測值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其他檢測方法的各個指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；其中痰液聯(lián)合診斷的YI值最高。見表3。

3 討論

AECOPD在COPD疾病進展的過程中較為常見，且其發(fā)作次數(shù)與COPD病情的進展程度密切相關(guān)，是導致患者病情惡化、致殘率和病死率升高的重要原因[8]。不同病情的COPD患者急性加重的嚴重程度各不相同，誘因也各不相同，病情嚴重的患者需要住院治療，目前臨床上的治療藥物主要為抗生素和皮質(zhì)類激素[9-11]。然而，抗生素的濫用導致細菌耐藥性的增強，甚至引起呼吸道菌群的改變[12]。然而至今仍然沒有一種理想的生物標記物能夠較好地區(qū)分細菌感染及非細菌感染所誘發(fā)的急性加重。目前，AECOPD的診斷主要依靠患者臨床癥狀，而在眾多引起急性加重的危險因素之中，感染是急性加重最重要的因素，僅依靠痰液性狀作為細菌感染的診斷標記，并不能很好地指導抗生素的使用，抗生素濫用問題依舊嚴峻[13]。

IL-6是一種重要的多功能促炎性細胞因子，在免疫調(diào)節(jié)應答中發(fā)揮重要作用，可增強免疫細胞活性，提高宿主對感染的反應能力[14]。環(huán)境刺激因素（如感染、組織損傷等）均能引起IL-6的直接和瞬時表達，其不僅能夠反映機體的感染情況，同時其對AECOPD的預后有較好的診斷價值。Moy等[15]研究表明IL-6對AECOPD的預后具有重要的診斷價值，且IL-6的水平與COPD患者全身循環(huán)情況密切相關(guān)。吳長東等[16]指出血清降鈣素原在判定AECOPD患者是否合并感染存在一定的局限性，而同時聯(lián)合血液炎性指標IL-6可作為AECOPD判定的有力補充。

IL-8是一種趨化因子，可誘導中性粒細胞向氣道遷移并影響脫顆粒[17]。痰液和血清中的IL-8水平都是COPD死亡率和惡化研究的目標。Gilowska[18]指出AECOPD患者的痰液標本中IL-8水平可以預測臨床嚴重程度，癥狀恢復以及細菌感染的存在及其根除，在COPD的炎癥發(fā)生過程中起主要作用。Huang等[19]課題團隊發(fā)現(xiàn)血漿炎癥因子（包括IL-8）水平與氣道疾病嚴重程度密切相關(guān)，可能是哮喘、AECOPD和哮喘-COPD重疊綜合征（ACOS）的潛在標志。我國學者發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露于人支氣管上皮細胞后炎癥因子水平（包括IL-8）顯著升高[20]。由此可以看出，IL-6、IL-8對AECOPD有一定的診斷價值。

本研究結(jié)果顯示，細菌組與非細菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于穩(wěn)定組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；細菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非細菌組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)果表明細菌組與非細菌組中的血清及痰液IL-6、IL-8均呈現(xiàn)較高水平，說明IL-6及IL-8在AECOPD的診斷及預測中具有一定的價值。血清聯(lián)合診斷敏感度、ROC曲線面積、陽性預測值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其他檢測方法的各個指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；其中痰液聯(lián)合診斷的YI值最高。

綜上所述，血清聯(lián)合診斷的診斷價值高于血清單獨檢測，但痰液聯(lián)合診斷可以明顯提高細菌感染及非細菌感染引起的AECOPD鑒別診斷效力，具有較好的臨床應用前景。

參考文獻

[1]老奮堅，舒宗妮，韓俊彥，等.白細胞介素-32在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病中的研究現(xiàn)狀[J].廣東醫(yī)學，2016，37（9）：1395-1397.

[2]陳灝.中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期研究進展[J].新中醫(yī)，2014，46（11）：225-227.

[3] Shi L，Zhu B，Xu M，et al.Selection of AECOPD-specific immunomodulatory biomarkers by integrating genomics and proteomics with clinical informatics[J].Cell Biol Toxicol，2018，34（2）：109-123.

[4]陳曉，何和章，林容，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者病毒感染危險因素分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2016，26（19）：4452-4454.

[5]鄧新宇，陳子春.慢性阻塞性肺疾病急性加重期細菌感染標志物檢測的臨床意義[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（34）：3863-3866.

[6]李宏，陽甜，楊嵐.慢性阻塞性肺疾病患者肺部感染血清炎性因子變化研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2014，24（1）：17-18.

[7]中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[8]張琴琴，許德鳳，劉錦銘，等.和肽素對AECOPD患者的病情嚴重程度及生活質(zhì)量評估的價值[J].國際呼吸雜志，2015，35（1）：25-29.

[9]王曉兵，宋志軍，劉巍.糖皮質(zhì)激素不同療程用藥在COPD急性加重期治療中的應用觀察[J].河北醫(yī)藥，2015，37（18）：2805-2807.

[10]劉增彪.短期全身性糖皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（14）：141-142.

[11]王文，金松，王勛，等.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對慢性阻塞性肺疾病患者急性加重頻率影響的Meta分析[J].醫(yī)學研究雜志，2017，46（2）：90-95.

[12]楊艷芳.住院重癥COPD下呼吸道感染的病原菌及其耐藥性分析[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（27）：207.

[13] Planquette B，Péron J，Dubuisson E，et al.Antibiotics against Pseudomonas aeruginosa for COPD exacerbation in ICU：a 10-year retrospective study[J].International Journal of COPD，2015，10：379-388.

[14]張璐，李秀.COPD急性加重期患者血清IL-6、CRP水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2014，54（6）：38-40.

[15] Moy M L，Teylan M，Weston N A，et al.Daily step count is associated with plasma C-reactive protein and IL-6 in a US cohort with COPD[J].Chest，2014，145（3）：542-550.

[16]吳長東，薛克棟.聯(lián)合檢測血清降鈣素原與超敏C反應蛋白、血常規(guī)等炎癥指標對AECOPD的診斷意義[J].新疆醫(yī)學，2014，44（1）：46-48.

[17]高瞻，楊旭，劉禹，等.中性粒細胞性哮喘與穩(wěn)定期COPD患者誘導痰中性粒細胞炎癥程度比較的研究[J].免疫學雜志，2015，31（5）：408-412.

[18] Gilowska I.CXCL8（interleukin 8）--the key inflammatory mediator in chronic obstructive pulmonary disease？[J].Postepy Hig Med Dosw（Online），2014，68：842-850.

[19] Huang A X，Lu L W，Liu W J，et al.Plasma Inflammatory Cytokine IL-4，IL-8，IL-10，and TNF-α Levels Correlate with Pulmonary Function in Patients with Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD） Overlap Syndrome[J].Med Sci Monit，2016，22：2800-2808.

[20]洪志聰，駱獻陽，蔡成福，等.大氣細顆粒物對人支氣管上皮細胞的活性抑制和炎性作用[J].中南大學學報（醫(yī)學版），2017，42（9）：1042-1047.