吳敏 馬亦良 陳旭日

【摘要】 目的：進(jìn)一步對深圳市寶安區(qū)甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陰性健康孕婦妊娠期血清甲狀腺激素的參考值及其變化情況進(jìn)行探究。方法：選擇2016年6月-2017年11月本院產(chǎn)科門診行甲狀腺功能篩查的TPOAb陰性健康孕婦1 043例為研究對象。根據(jù)不同孕期分為孕早期組（≤12周）、孕中期組（13～27周）和孕晚期組（28周至分娩）。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對三組妊娠期孕婦的TSH、FT4、TT3、FT3及TT4進(jìn)行檢測，采用橫斷面研究方法建立三組不同孕期孕婦各檢測指標(biāo)的正常范圍，并對各指標(biāo)的變化趨勢進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：經(jīng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定，孕早期組、孕中期組、孕晚期組的TSH、FT4、TT3、FT3、TT4水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。孕早期組、孕中期組、孕晚期組不良妊娠反應(yīng)發(fā)生率分別為0.29%、7.34%、2.33%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=11.322，P=0.016）。結(jié)論：對于TPOAb陰性健康孕婦，不同孕期其甲狀腺激素水平具有明顯差異，建立有效的妊娠期甲狀腺參考值并對其變化情況進(jìn)行探究不僅有助于妊娠期甲狀腺疾病的早期診斷，而且在保證胎兒正常發(fā)育及孕婦健康方面意義重大。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期； 孕早期； 孕中期； 孕晚期； TPOAb陰性健康孕婦； 甲狀腺激素

【Abstract】 Objective：To further study on serum thyroid hormone reference value and its change during pregnancy of TPOAb negative healthy pregnant women in Baoan District of Shenzhen.Method：A total of 1 043 healthy pregnant women with negative TPOAb in our hospital from June 2016 to November 2017 were retrospectively analyzed.According to the difference of pregnancy time，they were divided into early pregnancy group （≤12 weeks），second trimester group（13-27 weeks）and third trimester group（28 weeks to delivery）.CLIA was used to detect the levels of TSH，F(xiàn)T4，TT3，F(xiàn)T3 and TT4 in the three groups of pregnant women.Then the cross-sectional study method was used to establish the normal range of the three groups of pregnant women in different pregnancy，and the change trend of each index was statistically analyzed.Result：There were statistically significant in TSH，F(xiàn)T4，TT3，F(xiàn)T3，TT4 among three groups through CLIA（P<0.05）.There were statistically significant in the adverse reaction rate of the pregnant women among early pregnancy group（0.29%），second trimester group（7.34%），third trimester group（2.33%）（字2=11.322，P=0.016）。Conclusion：There are significant differences in thyroid hormone levels between pregnant women with TPOAb negative healthy pregnant women.To establish an effective reference value of thyroid hormone levels in pregnancy and to explore its changes are not only helpful for the early diagnosis of thyroid disorders in pregnancy，but also great significance in ensuring the normal development of the fetus and the health of pregnant women.

【Key words】 Pregnancy； Early pregnancy； Second trimester； Third trimester； TPOAb negative healthy pregnant women； Thyroid hormone

First-authors address：Shenzhen Baoan District Maternal and Child Health Hospital，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.18.037

作為產(chǎn)科門診常見疾病，妊娠期甲狀腺功能紊亂不僅會大大提升孕婦早產(chǎn)、流產(chǎn)的概率，而且會導(dǎo)致胎兒先天性畸形，甚至死胎等情況。隨著我國全面二胎政策的實施，我國妊娠期孕婦迅猛增加，這也使得妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)病率日益升高，嚴(yán)重威脅著孕婦及胎兒的健康[1]。大量研究表明，健康孕婦在妊娠早期階段會因其體內(nèi)人絨毛膜促性腺激素（hCG）的作用，加之雌激素水平的改變、碘的異常代謝與胎盤Ⅲ型脫碘酶（MID-Ⅲ）活性的增加等多種因素的變化會造成孕婦體內(nèi)甲狀腺激素指標(biāo)的異常變化，最終將會直接影響孕婦妊娠期甲狀腺的正常功能。而妊娠期孕婦甲狀腺的異常不僅會嚴(yán)重影響孕婦的身心健康，而且對其腹內(nèi)胎兒也會有顯著的影響，嚴(yán)重者將造成娩出胎兒智力水平的下降及腦部的發(fā)育[2]。因此，進(jìn)一步探究甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陰性健康孕婦妊娠期血清甲狀腺激素參考值及其變化情況十分必要。本文就深圳市寶安區(qū)醫(yī)院產(chǎn)科門診接受檢查的1 043例TPOAb陰性健康孕婦甲狀腺激素情況進(jìn)行研究，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月-2017年11月本院產(chǎn)科門診行甲狀腺功能篩查的TPOAb陰性健康孕婦1 043例為研究對象。根據(jù)不同孕期分為孕早期組（≤12周）、孕中期組（13～27周）和孕晚期組（28周至分娩）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)檢測，TPOAb陰性（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法，本研究根據(jù)本院核醫(yī)學(xué)科提供的陽性臨界值篩選，TPOAb≤40 IU/mL為陰性）；（2）自然受孕，且可準(zhǔn)確確定孕周；（3）自愿參加，并簽署書面知情同意書[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者伴有甲狀腺疾病個人史和家族史；（2）患者伴有可見或者可以觸及的甲狀腺腫；（3）患者伴有合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、妊娠期糖尿病；（4）患者在進(jìn)行本次研究前服用過藥物（雌激素類除外）[4]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 均行化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行測定甲狀腺激素檢測指標(biāo)，包括TSH、FT4、總?cè)饧谞钕僭彼幔═otal triidothyronine，TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triidothyronine，F(xiàn)T3）以及總甲狀腺素（Total thyroxine，TT4）值。

1.3 觀察指標(biāo) 對三組依次建立TPOAb陰性健康孕婦特異性血清甲狀腺激素五項指標(biāo)TSH（0.49～4.67 mIU/L）、TT3（0.45～1.37 ng/mL）、FT3（1.45～3.48 pg/mL）、TT4（4.5～12 μg/dL）、FT4（0.71～1.85 ng/dL）的正常參考值范圍，分析血清甲狀腺激素在整個妊娠期的變化趨勢[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 孕早期組：346例，年齡24～39歲，平均（26.63±2.42）歲。孕中期組：354例，年齡23～39歲，平均（26.38±2.55）歲。孕晚期組：343例，年齡24～38歲，平均（26.12±2.74）歲。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 不同孕期甲狀腺激素水平參考值范圍比較 經(jīng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定，孕早期組、孕中期組、孕晚期組的TSH、FT4、TT3、FT3、TT4水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 不同孕期不良妊娠反應(yīng)比較 不良妊娠反應(yīng)主要包括先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血等。孕早期組、孕中期組、孕晚期組不良妊娠反應(yīng)發(fā)生率分別為0.29%、7.34%、2.33%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=11.322，P=0.016）。見表2。

3 討論

經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，使得我國居民的工作、生活習(xí)慣發(fā)生了極大的變化，加之我國計劃生育政策的改變，不僅使得我國妊娠期女性越發(fā)增多，而且妊娠期內(nèi)孕婦甲狀腺疾病的發(fā)生率逐年攀升[6-7]。對妊娠女性進(jìn)行病理研究表明，在懷孕期間孕婦體內(nèi)甲狀腺激素合成與代謝較非妊娠女性相比有著明顯的改變，尤其是在甲狀腺激素水平方面，妊娠女性甲狀腺激素水平明顯異于健康女性。隨著對妊娠期女性甲狀腺疾病的逐漸深入，不少研究發(fā)現(xiàn)，不同妊娠時期，每位孕婦體內(nèi)甲狀腺激素水平也有很大的不同，且在各個孕期內(nèi)其甲狀腺激素的變化均會處于一定的范圍內(nèi)[8-9]。目前，對于不同妊娠期孕婦體內(nèi)各甲狀腺激素水平的參考范圍尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國為世界上最先頒布各孕期內(nèi)甲狀腺激素指標(biāo)正常范圍的國家，即在2011年美國甲狀腺協(xié)會就其國內(nèi)不同孕期孕婦甲狀腺激素水平變化范圍發(fā)布于《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學(xué)會指南》中。這一指南初次對美國健康孕婦妊娠不同時期甲狀腺激素范圍進(jìn)行了公布。而在2012年，經(jīng)過大量的研究與臨床實踐，美國內(nèi)分泌學(xué)會聯(lián)同4個國際甲狀腺學(xué)會與美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會共同頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能異常的處理：內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南》，指南中詳細(xì)指出了健康孕婦妊娠期血清中甲狀腺各激素的健康范圍，并指出不同地區(qū)、種族、年齡的人其甲狀腺激素水平所存在的差異[10-11]。

近年來，我國大部分地區(qū)均設(shè)有妊娠婦女甲狀腺激素水平參考值范圍，但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)較大部分TPOAb陰性健康孕婦孕早期TSH處于正常范圍內(nèi)，而在孕中期時超過正常范圍內(nèi)，或出現(xiàn)FT4降低，即出現(xiàn)甲狀腺功能減退情況[12]。因此，本研究擬進(jìn)行深圳市寶安區(qū)TPOAb陰性健康孕婦妊娠期血清甲狀腺激素參考值及其變化的臨床研究，選取深圳市寶安區(qū)TPOAb陰性健康孕婦作為研究對象，根據(jù)美國甲狀腺學(xué)會（ATA）推薦，分為孕早期組、孕中期組、孕晚期組，利用卡方檢驗的統(tǒng)計方法，分別建立TPOAb陰性健康孕婦甲狀腺特異性血清TSH、TT3、FT3、TT4、FT4檢測指標(biāo)孕早期、孕中期、孕晚期正常參考值范圍，并分析上述指標(biāo)在整個妊娠期的變化趨勢，以期為優(yōu)化深圳市寶安區(qū)TPOAb陰性健康孕婦甲狀腺疾病篩查方案提供參考依據(jù)，利于早期診斷和治療[13]。

本次研究結(jié)果顯示，孕早期組TSH水平明顯低于孕中期組、孕晚期組（P<0.05），孕中期組、孕晚期組TSH水平則漸漸回升。這主要是由于妊娠期女性其體內(nèi)hCG同體內(nèi)TSH的α亞單位相同，并同其有著相似的受體亞單位及β亞單位，所以對于孕早期孕婦其體內(nèi)hCG的上升反而會抑制TSH，進(jìn)而使得孕早期TSH明顯下降。進(jìn)一步病理研究發(fā)現(xiàn)，孕婦體內(nèi)hCG對其體內(nèi)甲狀腺細(xì)胞TSH受體有著輕度的刺激作用，其二者在血清中表達(dá)呈明顯的負(fù)相關(guān)，這也使得孕早期孕婦血清TSH明顯降低，并于12周時這一水平達(dá)到最低。而在孕中期、孕晚期則漸漸上升。這同上述結(jié)果完全一致。同時，孕早期組FT4水平明顯高于孕中期組、孕晚期組，且孕中期組、孕晚期組這一指標(biāo)水平呈下降趨勢。孕中期組TT3、FT3水平較孕早期組明顯增高，且這一趨勢延續(xù)至孕晚期組。此外，孕中期組TT4水平最高，而孕晚期組略有下降。病理研究表明，F(xiàn)T4之所以會呈現(xiàn)此種變化主要是因孕早期孕婦體內(nèi)hCG升高后刺激其體內(nèi)FT4的合成，這一影響持續(xù)至孕中晚期，一般會隨著hCG的下降而逐漸下降。而TT4、TT3兩項指標(biāo)的變化則主要是因孕婦妊娠期間雌激素的大量分泌使得其體內(nèi)甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）的增加而使得TT4、TT3兩項指標(biāo)水平升高，孕中期水平達(dá)最高，而孕晚期下降。

本次研究結(jié)果還指出，孕早期組、孕中期組、孕晚期組不良妊娠反應(yīng)發(fā)生率分別為0.29%、7.34%、2.33%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這是由于胎兒在12周以前，其生長發(fā)育完全由其母體中甲狀腺素水平影響，之后胎兒開始逐步分泌甲狀腺激素，至第36周，胎兒分泌甲狀腺素能力達(dá)到成人水平，而甲狀腺素的缺乏可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩及智力水平降低等并發(fā)癥，并對患兒的生長及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥的發(fā)生存在顯著影響，孕中期（13～37周）患兒出現(xiàn)各類并發(fā)癥的概率最高。同時有學(xué)者對TPOAb陰性健康孕婦妊娠期血清甲狀腺激素水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示存在甲狀腺水平不足的產(chǎn)婦，其出現(xiàn)高血壓的概率顯著高于健康孕婦，且該類患者出現(xiàn)妊娠期高血壓等類型疾病的概率有顯著提高[14]。

綜上所述，本研究通過對TPOAb陰性健康孕婦進(jìn)行甲狀腺激素水平的檢測，建立深圳市寶安區(qū)TPOAb陰性妊娠特異性甲狀腺激素水平正常參考值范圍，并得出血清甲狀腺激素在整個妊娠期的變化趨勢，為優(yōu)化深圳市寶安區(qū)TPOAb陰性健康孕婦甲狀腺疾病篩查方案提供參考依據(jù)，利于早期診斷和治療，在一定程度上可減少妊娠期間甲狀腺功能異常所致孕婦貧血、產(chǎn)后出血、流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局及胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)與智力發(fā)育異常的發(fā)生，進(jìn)而減少醫(yī)療浪費和減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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