陳耿明 王錦云 黃國強

[摘要] 目的 探討骨化三醇聯(lián)合復方氟米松治療尋常型銀屑?。≒V）患者的臨床效果及對血清白細胞介素6、17、23（IL-6、IL-17、IL-23）水平的影響。 方法 選取2015年3月～2016年11月揭陽市人民醫(yī)院皮膚與性病科收治的尋常型銀屑病患者80例，按照隨機數(shù)字表法將其分為單藥組及聯(lián)合組，每組各40例。單藥組給予復方氟米松治療，聯(lián)合組在單藥組給藥基礎上給予骨化三醇治療。比較兩組治療前后的嚴重性指數(shù)（PASI）、皮損總面積百分比及臨床效果，檢測及對比治療前后血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并比較安全性及復發(fā)情況。 結果 兩組治療后PASI評分及皮損總面積百分比均明顯低于治療前，且聯(lián)合組治療后均明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；聯(lián)合組總有效率明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組治療后血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合組均明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。聯(lián)合組治療期間總不良反應發(fā)生率與單藥組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），聯(lián)合組治療后1年內(nèi)復發(fā)率明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結論 骨化三醇聯(lián)合復方氟米松治療PV患者可明顯提高臨床療效，顯著降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并可減少復發(fā)情況，且不良反應無明顯增加，具有推廣價值。

[關鍵詞] 骨化三醇；復方氟米松；尋常性銀屑??；臨床療效；白細胞介素

[中圖分類號] R758.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0135-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Calcitriol combined with compound Flumethasone in the treatment of psoriasis vulgaris （PV） patients and the influences on the serum levels of interleukin 6， 17 and 23 （IL-6， IL-17， IL-23）. Methods From March 2015 to November 2016， in Department of Dermatology and Venereal Diseases， Jieyang People's Hospital， 80 PV patients were selected， they were divided into single drug group and combined group by random digital table method， with 40 cases in each group. The single drug group was treated with compound Flumetasone， while the combined group was given Calcitriol on the base of the single drug group. The severity index （PASI） and the total area percentage of skin lesions before and after treatment and the clinical efficacy in the two groups were compared， and the levels of serum IL-6， IL-17 and IL-23 were detected and compared before and after treatment， then the safety and recurrences were compared. Results After treatment， the PASI scores and total area percentage of skin of two groups were significantly lower than those before treatment， and these of the combined group were significantly lower than those of the single drug group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the single drug group， the differences were statistically significant（P < 0.05）. After treatment， the levels of serum IL-6， IL-17 and IL-23 in the two groups were significantly lower than those before treatment， these of combined group were significantly lower than those of the single drug group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence rates of total adverse reactions between the combined group and the single drug group during the treatment （P > 0.05）， and the recurrence rate of the combined group within 1 year after treatment was significantly lower than that of the single drug group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Calcitriol combined with compound Flumethasone for the treatment of PV can significantly improve the clinical efficacy， significantly reduce the serum levels of IL-6， IL-17 and IL-23， reduce the recurrence， and there is no obvious increase in adverse reactions， which has the value of popularization.

[Key words] Calcitriol； Compound Flumethasone； Psoriasis vulgaris； Clinical efficacy； Interleukin

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，其中尋常型銀屑?。≒V）在臨床中最為常見，約占90%以上，且近年來PV發(fā)病率明顯升高[1]。PV主要臨床表現(xiàn)為丘疹、紅斑及磷屑，給患者帶來極大精神及心理負擔，嚴重影響日常生活質量[2]。復方氟米松軟膏常用于治療和角質化過度相關的皮膚病，在PV的治療中已取得一定療效，但單一用藥效果并不十分理想[3]。骨化三醇是維生素D3的一種重要活性代謝產(chǎn)物，有研究顯示[4]，骨化三醇對銀屑病性關節(jié)炎具有較好療效。但將骨化三醇與復方氟米松聯(lián)合應用于PV治療中尚未有明確報道。鑒于此，本研究特進行對照試驗，探討骨化三醇聯(lián)合復方氟米松的應用效果，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2016年11月揭陽市人民醫(yī)院皮膚與性病科收治的尋常型銀屑病患者80例，按照隨機數(shù)字表法將其分為單藥組及聯(lián)合組，每組各40例。單藥組男21例，女19例；年齡17～60歲，平均（33.25±5.28）歲；病程1個月～21年，平均（9.38±2.76）年；靜止期23例，進行期17例。聯(lián)合組男22例，女18例；年齡19～62歲，平均（34.96±6.12）歲；病程3個月～19年，平均（8.97±2.17）年；靜止期25例，進行期15例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：①均符合PV診斷標準[5]；②患者頭頸部、軀干、上肢、下肢至少有一處皮損面積；③嚴重性指數(shù)（PASI）≥3分[6]；④可隨訪。

排除標準：①膿皰型、紅皮病型及關節(jié)病型等其他類型銀屑病；②伴有嚴重心、肝、腎功能不全者；③伴有高血鈣疾病者；④近3個月內(nèi)服用免疫抑制劑或糖皮質激素者；⑤近1個月內(nèi)使用紫外線治療者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦對藥物有過敏反應者。

1.2 方法

1.2.1 單藥組 給予復方氟米松軟膏（香港澳美制藥廠，15 g/管，生產(chǎn)批號：140502）治療，薄層涂于患處，并在緩和摩擦均勻后采用帶孔紗布稍稍包扎，2次/d，連續(xù)12周。

1.2.2 聯(lián)合組 在單藥組基礎上，另給予骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司，0.25 μg×10粒，生產(chǎn)批號：1405141）治療，口服，0.25 μg/次，2次/d，連續(xù)12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 PASI評分及皮損總面積百分比 均于治療前后進行PASI測評，并計算皮損總面積百分比，PASI包括皮損面積評分及皮損嚴重程度評分，其中皮損嚴重程度包括紅斑、浸潤及表皮磷屑3個方面，均按0～4分（0分：無；1分：輕度；2分：中度；3分：重度；4分：極重度）計分，皮損面積評分按0～6分（0分：無皮疹；1分：1%～9%；2分：>9%～29%：3分：>29%～49%：4分：>49%～69%；5分：>69%～89%；6分：>89%～100%）計分，根據(jù)公式算出各軀體部位分值，然后相加得PASI評分，最高為72分，且分數(shù)越高，皮損程度越重及病變范圍越大；將全身分為頭頸部、軀干、上肢、下肢共4個部位，分別占體表面積的10%、30%、20%、40%，計算皮損總面積百分比。

1.3.2 臨床療效 根據(jù)PASI評分下降率對療效進行判定，PASI評分下降率=（治療前PASI評分-治療后PASI評分）/治療前PASI評分×100%，PASI評分下降率：≥90%記為痊愈，60%≤PASI評分下降率<90%記為顯效，20%≤PASI評分下降率<60%記為有效，<20%記為無效；總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 血清IL-6、IL-17及IL-23水平 均于治療前后抽取患者清晨空腹外周靜脈血4 mL，離心10 min（離心半徑10 cm，3000 r/min），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗對血清IL-6、IL-17及IL-23水平進行檢測，試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物公司。

1.3.4 安全性及復發(fā)情況 統(tǒng)計治療期間不良反應發(fā)生情況，并統(tǒng)計治療后1年內(nèi)患者復發(fā)情況，復發(fā)是指隨訪期間，治療痊愈、顯效、有效患者的皮損PASI指數(shù)增加>30%以上。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組PASI評分及皮損總面積百分比

治療前兩組PASI評分及皮損總面積百分比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組PASI評分及皮損總面積百分比均明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效

聯(lián)合組總有效率明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組血清IL-6、IL-17及IL-23水平

治療前，兩組血清IL-6、IL-17及IL-23水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 安全性及復發(fā)情況

治療期間，兩組均未見肝腎功、血鉀、血糖、血尿常規(guī)等出現(xiàn)異常情況，聯(lián)合組有4例出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅伴瘙癢感、2例輕微頭痛、1例便秘，聯(lián)合組總不良反應發(fā)生率為17.50%，單藥組有5例出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅伴瘙癢感，單藥組總不良反應發(fā)生率為12.50%，聯(lián)合組總不良反應發(fā)生率與單藥組差異無統(tǒng)計學意義（χ2 = 0.392，P = 0.531）；此外，治療后1年內(nèi)，聯(lián)合組36例總有效患者中有6例出現(xiàn)復發(fā)情況，復發(fā)率為16.67%，單藥組29例總有效患者中有13例出現(xiàn)復發(fā)情況，復發(fā)率為44.83%，聯(lián)合組復發(fā)率明顯低于單藥組（χ2 = 4.871，P = 0.027）。

3 討論

PV病因復雜，多由遺傳、免疫功能紊亂、外傷感染及精神刺激等因素引起，但其發(fā)病機制目前尚不完全清晰。IL-6、IL-17、IL-23均屬細胞因子，均參與炎性反應及免疫反應過程，有研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，銀屑病患者血清及皮損處IL-6、IL-17及IL-23水平均呈高表達狀態(tài)。抑制炎性反應及細胞過度增殖是臨床PV患者常用治療策略。復方氟米松軟膏具有抗炎、抗過敏、血管收縮、抗組織增生及角質層分離脫屑等作用，是治療PV常用藥[9]。但PV具有病程長、易反復發(fā)作及難治愈等特點，單一用藥見效較慢，本研究結果發(fā)現(xiàn)，單藥組治療后其臨床總有效率為72.50%，證實了單用復方氟米松的療效有一定局限性。因此，需積極尋求更佳有效的治療方法，以提高治療效果，改善預后。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后的PASI評分及皮損總面積百分比均明顯低于治療前及單藥組（P < 0.05），且聯(lián)合組總有效率明顯高于單藥組（P < 0.05），提示骨化三醇聯(lián)合復方氟米松治療PV可明顯促進病情改善，提高臨床療效。復方氟米松軟膏由匹伐酸氟米松和水楊酸組成，其有效成分氟米松是一種中等強度的局部用甾體藥，屬于糖皮質激素類，具有抗組織增生的功效，另一有效成分水楊酸具有抗菌、角質層分離、脫屑等功能，并能夠促使糖皮質激素穿透至皮膚深層，增強藥效，對PV患者具有一定作用[10-11]；有研究表明[12]，給予銀屑病患者口服骨化三醇治療后，患者病情明顯好轉，PASI指數(shù)明顯降低。骨化三醇是維生素D3的一種重要活性代謝產(chǎn)物，通過維生素D3受體、細胞內(nèi)信號轉導及跨膜信息傳遞等途徑調節(jié)機體內(nèi)鈣磷代謝，增加鈣濃度，發(fā)揮調節(jié)表皮細胞生長及角化作用，并能夠抑制角朊細胞增生，促進角朊細胞分化，使角質形成細胞增殖及分化恢復正常，用于治療PV療效肯定[13-14]。因此，將骨化三醇與復方氟米松聯(lián)合應用于PV患者，可明顯加快病情恢復，顯著提高療效。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明顯低于治療前及單藥組（P < 0.05），提示骨化三醇聯(lián)合復方氟米松治療PV可明顯減輕炎性反應。PV患者體內(nèi)T淋巴細胞異?；罨琁L-6、IL-17及IL-23等細胞因子大量分泌。IL-6可誘導及促進角質細胞過度增生，并可促進銀屑病皮損炎癥形成，加重病情[15]；IL-17可促使趨化因子產(chǎn)生，促使中性粒細胞及單核細胞大量增殖，促進角質形成細胞的抗微生物肽的表達，增強炎性反應，造成組織損傷[16]；IL-23可介導Th17細胞效應，調控組織炎性反應，加重PV皮損[17]。因此，在PV治療中，抑制IL-6、IL-17及IL-23分泌具有重要作用。有研究顯示[18]，骨化三醇可通過抑制IL-6的表達，而抑制牙周炎性反應，另有研究顯示[19]，對初診類風濕關節(jié)炎患者給予骨化三醇治療，IL-17水平明顯降低，此與本研究結果相符合。骨化三醇通過與細胞內(nèi)維生素D受體結合而發(fā)揮免疫調節(jié)功能及炎癥防御作用，活化的T淋巴細胞中存在維生素D3受體，則骨化三醇可直接抑制T淋巴細胞的生物活性，從而抑制炎癥細胞活化及減少炎癥因子分泌，進而降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平[20-22]。因此，骨化三醇聯(lián)合復方氟米松可明顯減輕PV患者炎性反應。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療期間總不良反應發(fā)生率與單藥組差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），聯(lián)合組治療后1年內(nèi)復發(fā)率明顯低于單藥組（P < 0.05），提示骨化三醇聯(lián)合復方氟米松治療PV，不會顯著增加患者不良反應，且可明顯減少患者復發(fā)情況。

綜上所述，對PV患者實施骨化三醇聯(lián)合復方氟米松治療，可明顯提高臨床療效，并可顯著降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并顯著降低復發(fā)率，且安全性良好，值得臨床應用推廣。

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