盧園園，閔曉俊，謝敏，趙勇，左新河，陳如泉，3

1.湖北中醫(yī)藥大學第一臨床學院，湖北 武漢 430061

2.湖北省中醫(yī)院內分泌科，湖北 武漢 430061

3.湖北省陳氏癭病學術流派傳承工作室，湖北 武漢 430061

亞急性甲狀腺炎又稱肉芽腫性甲狀腺炎、(假)巨細胞甲狀腺炎、非感染性甲狀腺炎、De Quervain甲狀腺炎等，簡稱為亞甲炎，是一種與病毒感染有關的自限性非化膿性甲狀腺炎性疾病，男女發(fā)病比例為1∶4.3，女性發(fā)病高峰期為30～50歲[1]?；颊叱１憩F為甲狀腺區(qū)明顯疼痛，部分可伴有甲狀腺腫大、結節(jié)及甲狀腺功能異常。近年來中醫(yī)藥在亞甲炎治療中的優(yōu)勢日益突顯，中藥治療亞甲炎的報道日漸增多，為總結其組方用藥規(guī)律，為臨床治療用藥及基礎研究提供指導。本文基于中國中醫(yī)科學院中藥研究所新藥設計課題組開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)[2]，對中國期刊全文數據庫(CNKI)中以中醫(yī)藥治療亞甲炎文獻進行收集與篩選，建立方劑數據庫，并對用藥規(guī)律進行統(tǒng)計與分析，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 進入CNKI檢索頁面，選擇“高級檢索”選項，輸入檢索詞“亞急性甲狀腺炎”，檢索項選“主題”，匹配項選“模糊”，排序方式選“時間”，檢索期限為2000年1月1日—2016年12月31日，其余均設為默認。檢索到與“亞急性甲狀腺炎”相關的文獻記錄共1981條。

1.2 篩選標準 納入標準：選擇中醫(yī)或中西醫(yī)結合臨床治療亞甲炎的相關文獻，以及專家學術思想研究、經驗總結等文章中含有對亞甲炎進行辨證論治并提供具體治療方劑的文獻。排除標準：①一稿多投的文獻，只按1篇選用，其余重復者均刪除；②文獻綜述中重復提及或實驗研究中重復出現相同方劑的文章；③方劑具體藥物組成及劑量不完整的文章。依據上述納入及排除標準，在1981篇相關文獻中篩選出所有符合條件的期刊文獻，整理后共得到293首方劑，記作293條數據記錄。1.3 中藥名稱規(guī)范 參考全國統(tǒng)編第九版《中藥學》教材的中藥名稱，對期刊文獻中的中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范。如將生黃芪、生芪、炙黃芪等統(tǒng)一錄入為黃芪，棗仁、炒棗仁等統(tǒng)一錄入為酸棗仁，丹皮錄入為牡丹皮，紅藤錄入為大血藤，夜交藤錄入為首烏藤，天丁錄入為皂角刺，七葉一枝花、蚤休、草河車等統(tǒng)一錄入為重樓，浙貝母、川貝母、土貝母等統(tǒng)一錄入為貝母。

1.4 數據庫的建立及數據分析 進入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的平臺管理模塊中的“方劑管理”，采取2人分工合作，1人錄入，1人核對方式，將整理好的293首方劑逐一錄入系統(tǒng)，建立亞甲炎的方劑數據庫。然后進入系統(tǒng)的數據分析模塊中的“方劑分析”，對數據庫中293首方劑進行用藥頻次分析、組方規(guī)律分析以及新方分析。

1.5 用藥頻次分析 對亞甲炎方劑數據庫收錄的293首方劑中的247味中藥進行“頻次統(tǒng)計”，并將藥物按使用頻次從高到低進行排序。

1.6 組方規(guī)律分析 對方劑數據庫中的293首方劑進行“組方規(guī)律”分析，將“支持度個數”設置為50(表示某藥對或組合至少在50首方劑中出現)，置信度設置為0.6(表示A藥出現時B藥出現的概率，本參數越接近1，A出現后B出現的概率越大)。

1.7 基于藥物組合的關聯(lián)規(guī)則分析 將上訴藥對及組合進行關聯(lián)規(guī)則分析，其中“至信度”是指當出現“→”左側的藥物時，同時出現右側藥物的概率。

1.8 基于改進互信息法的藥物之間關聯(lián)度分析 根據納入的亞甲炎方劑數量，結合不同參數提取出數據的預讀以及經驗判斷，將相關系數及懲罰系數均設為6，進行藥物聚類分析。藥物關聯(lián)度高的兩種藥物稱之為“藥對”。分析后得到247味藥物兩兩之間的關聯(lián)度，將關聯(lián)系數在0.02以上的藥對進行列表。

1.9 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進互信息法的分析結果為基礎，通過復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析，在上訴懲罰系數與相關系數的約束下，演化出核心組合。

1.10 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在以上1.9中核心組合分析的基礎上，基于軟件自身的熵層次聚類分析，可挖掘得到能聚類成新處方的組合，其中兩兩對應的組合可聚合形成治療亞甲炎的新處方。

2 結果

2.1 用藥頻次分析結果 見表1。得到治療亞甲炎方劑中使用頻次在20以上的中藥共計44味，其中前3味藥物分別為柴胡、夏枯草、連翹。44味藥物中包含清熱藥17味(38.64%)，補虛藥9味(20.45%)，活血化瘀藥5味(11.36%)，解表藥4味(9.09%)，化痰止咳平喘藥3味(6.82%)，理氣藥3味(6.82%)，平肝息風藥2味(4.55%)，利水滲濕藥1味(2.27%)。44味藥物中歸肝經藥物19味(43.18%)，歸肺經藥物16味(36.36%)，歸心經藥物16味(36.36%)，歸胃經藥物16味(36.36%)，歸脾經藥物14味(31.82%)。

表1 治療亞甲炎方劑中出現頻次≥20次以上的藥物

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 見表2，圖1。常用藥對及組合46個，包含16味中藥，其中出現頻度最高的藥對及組合為黃芩－柴胡，出現頻度為89，占總處方的30.38%。圖1藥物組合間關聯(lián)的網絡展示圖顯示常用藥對以連翹、甘草、柴胡、夏枯草與其他藥物組合居多，其中連翹、甘草均與其他11味中藥組合，柴胡、夏枯草均與其他10味中藥組合。

表2 治療亞甲炎方劑中支持度≥40的常用藥對及組合頻度

圖1 治療亞甲炎常用藥物組合網絡圖

2.3 藥物組合關聯(lián)規(guī)則分析結果 見表3。在上述所得常用藥對及組合基礎上進行關聯(lián)規(guī)則分析，將置信度設置為0.6，即出現“→”左側的藥物同時出現右側藥物的概率大于等于0.6，共得到24條關聯(lián)規(guī)則。

表3 治療亞甲炎常用藥對及組合關聯(lián)規(guī)則分析

2.4 基于改進互信息法的藥物之間關聯(lián)度分析結果 見表4。關聯(lián)系數在0.02以上的藥對藥物關聯(lián)度高的兩種藥物稱之為“藥對”，其在中醫(yī)辨證施治的過程中可起到協(xié)同作用，相互糾正其偏性，緩和其毒性或有相輔相成的作用，在中藥配伍中有重要地位。分析247味藥物兩兩之間的關聯(lián)度，得到關聯(lián)系數在0.02以上的藥對共39對。

表4 基于改進互信息法的亞甲炎方劑中藥物間關聯(lián)度分析

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合結果 見表5。演化出3味藥的核心組合共計26個，核心組合以連翹、牛蒡子、板藍根、薄荷等清熱解毒藥組合為主，少量以附子、桂枝、干姜、人參等溫陽補虛藥及川芎、貝母、牡蠣等活血化痰藥組合。

表5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的亞甲炎方劑中的藥物核心組合

2.6 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析結果 見表6。得到用于新方聚類的組合有4對。進一步聚類可得到新處方4首。處方1為連翹、牛蒡子、茯苓、金銀花，以清熱解毒為主要治則；處方2為板藍根、牛蒡子、茯苓、白術，治以清熱解毒兼以健脾利濕；處方3為貝母、牡蠣、玄參、羌活、防風，在疏風清熱同時滋陰化痰軟堅；處方4為附子、黃芩、柴胡、干姜、人參，治以益氣溫陽補虛。

表6 用于新方聚類的核心組合及聚類后得到的新處方

3 討論

中醫(yī)認為亞甲炎是因外感風熱毒邪所引起的以頸前疼痛為主要癥狀的一種疾病，其病機主要為肝經郁熱、火毒蘊結、痰凝血瘀，日久陰損及陽可出現陰陽俱虛、虛實夾雜之證，其病位主要在肝。針對其發(fā)熱、癭腫、癭痛等臨床表現及對其病因病機的認識，中醫(yī)認為其病名可稱為痛癭[3]。

目前中醫(yī)對于亞甲炎的論治尚無統(tǒng)一標準。陳如泉[4]認為亞甲炎在病程早期以氣滯、痰凝、血瘀、熱毒等病理變化為主，因此治療以疏肝清熱、活血化瘀為主，后期耗氣傷陰，陰損及陽，陰陽俱虛，治療上多以溫陽補虛扶正為主，兼以化痰活血止痛。劉喜明[5]認為甲狀腺位于膽經循行之處，提出“邪郁少陽”的論治，中醫(yī)治療主張以清熱解郁、疏肝利膽為主。其他眾多醫(yī)家也紛紛有各自獨到的見解，所選用方劑及藥物也極為繁雜，因此在大量臨床資料及醫(yī)案的基礎上，對中藥治療亞甲炎的用藥規(guī)律進行分析，能為今后臨床用藥提供一定指導，從而提高亞甲炎的中醫(yī)藥治療效果。

既往分析方劑組方規(guī)律常以用藥頻次為基礎，該類方法適用于發(fā)現顯性經驗，難以有創(chuàng)新性發(fā)現與認識。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件是針對中醫(yī)藥數據分析的集成軟件，實現了對藥物之間關聯(lián)性的定量描述、演化與提取核心組合并發(fā)現亞甲炎新處方，所采用的方法強調相關性分析，可以提取低頻次高相關的組合，更適合隱形經驗的挖掘與發(fā)現[6]。

通過軟件對納入的治療亞甲炎的293首方劑進行藥物頻次分析，結果發(fā)現在藥物頻次≥20的44味藥物中清熱藥所占比例最大，為38.64%，其次為補虛藥與活血化瘀藥，分別占20.45%與11.36%。另外，對44味藥物進行藥物歸經分析，發(fā)現歸肝經藥物所占比例最大，為43.18%，其次為歸肺經、心經、胃經藥物，均占36.36%。這說明亞甲炎的中藥治療符合癭病從肝論治的治療原則，其具體用藥以清熱為主，輔以補虛、活血化瘀，這與亞甲炎早期以熱毒壅盛、痰凝血瘀為主，后期陰損及陽致陰陽俱虛的病理病機認識是一致的。從基于藥物關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析可以看出，在出現頻度≥40的藥物組合中以黃芩、夏枯草、金銀花、連翹等清熱藥相互組合為主，同時包含少量清熱藥與活血、化痰、補虛藥的組合。

在此基礎之上，我們進行基于改進互信息法的藥物之間關聯(lián)規(guī)則分析，結果顯示臨床常用藥對以金銀花、黃芩、連翹、牛蒡子等與桂枝、附子、當歸、郁金、茯苓、澤瀉等配伍為主，體現了清熱與溫陽、活血、利水相互補充、標本兼顧的治法，同時還有金銀花與蒲公英、黃芩與梔子、連翹與大青葉等功能相近的藥物配合同用，相輔而行，從而增強藥效，這與亞甲炎本虛標實的病理性質和熱毒壅盛，痰凝血瘀，陽虛水停等主要證候相符。以改進互信息法提取出的藥對及關聯(lián)系數為基礎，通過復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析共演化出26個核心組合，進一步演化出4個新處方；統(tǒng)觀藥物核心組合及新處方，配伍以疏風清熱為主，活血化痰、溫陽補虛為輔，這符合亞甲炎清熱為主，兼以活血、化痰、補虛的治療原則。此方法得到的核心組合及新處方的臨床價值尚需要通過臨床應用及醫(yī)生實踐經驗等進一步評判，但是，這一方法為方劑組方規(guī)律分析提供了有益的嘗試。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的組方規(guī)律分析總結出了近年來亞甲炎中藥治療的總體用藥特點，分析得出的藥對組合和候選新方可為臨床治療和基礎研究提供一定的線索與參考。但此次分析尚未對不同證型的亞甲炎用藥規(guī)律進行分類論述，核心組合以及候選新方的臨床應用價值也有待臨床療效觀察和臨床試驗研究的進一步評價，因此期待更多學者在今后完善相關研究，為亞甲炎中醫(yī)藥臨床治療與新藥開發(fā)提供更多依據與指導。