四氯化錫催化酮、胺、醛三組分“一鍋法”Mannich反應(yīng)

李曉峰,石利紅,華宇鵬

(1.太原學(xué)院,山西 太原 030032;2.山西大學(xué),山西 太原 030006;3.鄂爾多斯應(yīng)用技術(shù)學(xué)院,內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000)

Mannich 反應(yīng)是從上世紀(jì)初逐步發(fā)展起來的一個(gè)重要的有機(jī)合成反應(yīng)，許多化學(xué)家都對(duì)其進(jìn)行了研究[1-5]。Mannich 反應(yīng)是指在酸的催化作用下，含有 α 活潑氫的化合物與醛和胺發(fā)生縮合反應(yīng)而脫去一水分子，進(jìn)而得到 Mannich 堿(或鹽)，即 β-胺基酮類化合物。故而 Mannich 反應(yīng)也稱作胺基化反應(yīng)。其反應(yīng)機(jī)理如式 1 所示。

式1 Mannich反應(yīng)機(jī)理示意圖

鑒于 Mannich 反應(yīng)的自利用性、所用催化劑的高效性及無明顯副反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn),Mannich 反應(yīng)已經(jīng)成為化學(xué)界新的重點(diǎn)研究方向之一。Mannich 反應(yīng)已越來越多地被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域,無論是無機(jī)還是有機(jī)化學(xué)家都對(duì)其產(chǎn)生了濃厚的興趣,對(duì) Mannich 反應(yīng)催化劑的研究也成為近些年來金屬有機(jī)催化領(lǐng)域中的新焦點(diǎn)。

隨著對(duì)Mannich反應(yīng)的深入研究,Mannich反應(yīng)催化劑的種類也與日俱增[6],陸續(xù)出現(xiàn)了一些新型的催化劑,其中有代表性的是金屬鹵化物催化劑。金屬鹵化物Mannich反應(yīng)催化劑有NbCl5[7]、InCl3[8]、AlCl3[9]等。我們希望能探索出一種新的Mannich反應(yīng)高效金屬鹵化物催化劑。本文使用SnCl4催化酮、胺、醛三組分“一鍋法”Mannich反應(yīng),一步合成了一系列β-胺基酮衍生物,同時(shí)對(duì)各種具有不同取代基官能團(tuán)的芳香類酮、胺、醛的三組分“一鍋法” Mannich 反應(yīng)的催化性能進(jìn)行了研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑

溶劑(乙醚、無水乙醇、乙酸乙酯)純化過程中所有的操作均在標(biāo)準(zhǔn)的、無水條件下,采用標(biāo)準(zhǔn)的Schlenk技術(shù)來進(jìn)行的。反應(yīng)物(苯胺、苯甲醛、苯乙酮、對(duì)硝基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)硝基苯胺、對(duì)甲氧基苯胺)在無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾備用。無水乙醇重結(jié)晶備用。金屬鹵化物SnCl4(分析純)可以直接從市場(chǎng)購買。

1.2 儀器及設(shè)備

電子分析天平、磁力攪拌器、圓底燒瓶、膠頭滴管、玻璃棒、布氏漏斗和濾瓶,循環(huán)水式真空泵型號(hào):SHZ-D(Ⅲ)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀型號(hào):BüCHI Rotavapor R-200和核磁共振儀型號(hào):德國布魯克-600兆-NMR。

1.3 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.3.1催化劑用量的篩選

首先以苯乙酮、苯胺、苯甲醛作為反應(yīng)起始底物。三者的用量摩爾比為苯乙酮:苯胺:苯甲醛=1.2:1:1,用劑量為3 mol% 的SnCl4作催化劑。并以無水乙醇(20 mL)作為溶劑,常溫條件下對(duì)苯乙酮、苯胺、苯甲醛三組分進(jìn)行一鍋法的Mannich反應(yīng)。具體實(shí)驗(yàn)步驟如下:

取苯乙酮12 mmol(1.443 g)、苯胺10 mmol(0.932 g)、苯甲醛10 mmol(1.062 g),三組分依次加入50 mL圓底燒瓶(內(nèi)加磁子)中,然后加入20 mL無水乙醇并常溫?cái)嚢?迅速加入無水SnCl4催化劑(1.5 mol%)/(3 mol%)/(6 mol%)/(9 mol%),繼續(xù)攪拌,半小時(shí)后白色固體出現(xiàn);反應(yīng)7小時(shí)后出現(xiàn)大量固體產(chǎn)物,做TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,顯示反應(yīng)尚未完全;待反應(yīng)10小時(shí)后做TLC跟蹤,顯示反應(yīng)各組分的含量不再變化時(shí),用新配制的6.0% 的Na2CO3水溶液滴入反應(yīng)的圓底燒瓶內(nèi),調(diào)節(jié)反應(yīng)環(huán)境的酸堿度至pH等于7,繼續(xù)攪拌15分鐘;停止攪拌,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去反應(yīng)物中的有機(jī)溶劑,得白色粘稠固體;后采用減壓抽濾得到粗產(chǎn)品,并分別用水和石油醚洗滌產(chǎn)品(2×10 mL),再抽干;待產(chǎn)品干燥后用乙醇-丙酮溶解重結(jié)晶提純得所需白色固體產(chǎn)品;產(chǎn)品真空干燥后稱量,計(jì)算其產(chǎn)率。

按照上述實(shí)驗(yàn)方法步驟用SnCl4催化劑分別在1.5 mol%、3 mol%、6 mol%、9 mol%四種劑量下完成苯乙酮、苯胺、苯甲醛三組分一鍋法Mannich催化反應(yīng)。對(duì)催化效果進(jìn)行分析比較如表1所示。

表1 不同劑量SnCl4催化三組分Mannich反應(yīng)

由表1可見,SnCl4劑量增大時(shí),反應(yīng)時(shí)間縮短了,產(chǎn)率提高了。由此得出,催化劑的用量對(duì)催化反應(yīng)的產(chǎn)率有明顯影響,產(chǎn)率與催化劑的劑量成正增長關(guān)系。由實(shí)驗(yàn)對(duì)比分析后,綜合考慮催化劑(SnCl4)劑量6mol% 為最佳。

1.3.2溶劑的篩選

采用三種較為常見的有機(jī)溶劑:乙酸乙酯、乙醚、無水乙醇,分別作為Mannich催化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑,并且對(duì)溶劑的用量進(jìn)行了10 mL和20 mL的兩種劑量的平行分組實(shí)驗(yàn)。同時(shí),選用催化劑路易斯酸——四氯化錫對(duì)苯乙酮、苯胺、苯甲醛三組分進(jìn)行“一鍋法”的Mannich催化反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)如表2所示。

表2 不同溶劑對(duì)三組分Mannich催化反應(yīng)產(chǎn)率的影響

痕量:由1H-NMR譜或TLC法確定

由表2看出,一是無水乙醇作為溶劑的產(chǎn)率較高;二是當(dāng)溶劑種類一定時(shí),反應(yīng)所加溶劑的劑量對(duì)反應(yīng)速率無影響,但與產(chǎn)率成負(fù)增長關(guān)系。因此,催化反應(yīng)的理想溶劑是無水乙醇(EtOH),其溶劑合理用量為10 mL。

1.3.3反應(yīng)溫度的篩選

用6 mol%的SnCl4作催化劑,10 mL的無水乙醇(EtOH)作溶劑,對(duì)苯乙酮、苯胺、苯甲醛三組分進(jìn)行“一鍋法”的Mannich催化反應(yīng),反應(yīng)溫度分別是20℃和40℃。通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比分析,提高溫度對(duì)催化產(chǎn)率沒有顯著影響。所以選擇反應(yīng)溫度為20℃。

1.3.4催化劑對(duì)反應(yīng)底物的適應(yīng)性

為了進(jìn)一步研究催化劑無水SnCl4對(duì)不同酮、胺、醛三組分反應(yīng)底物的適應(yīng)性,我們挑選了一系列不同的胺和醛作為反應(yīng)底物進(jìn)行Mannich反應(yīng),進(jìn)而將催化劑無水SnCl4對(duì)不同酮、胺、醛三組分反應(yīng)底物的適應(yīng)性進(jìn)行了比較分析。代表性反應(yīng)的具體實(shí)驗(yàn)步驟如下:

1)分別取苯乙酮12 mmol(1.443 g)、苯胺10 mmol(0.932 g)、苯甲醛10 mmol(1.062 g),依次加入50 mL圓底燒瓶(內(nèi)加磁子)中,再加入無水乙醇10 mL并在常溫下開始攪拌;迅速加入催化劑SnCl40.156 g(6 mol%),繼續(xù)攪拌,30分鐘后便有白色固體生成;反應(yīng)7小時(shí)后出現(xiàn)大量白色固體產(chǎn)物,做TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,顯示反應(yīng)尚未完全;待反應(yīng)8小時(shí)后做TLC,顯示反應(yīng)各組分的含量不再改變時(shí)用新配制的6.0%的Na2CO3水溶液滴加入反應(yīng)的圓底燒瓶內(nèi),以調(diào)節(jié)反應(yīng)環(huán)境的酸堿度至 pH等于7,后繼續(xù)攪拌15分鐘;停止攪拌,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去反應(yīng)物中的有機(jī)溶劑,使產(chǎn)物濃縮;后采用減壓抽濾得到粗產(chǎn)品,并分別用水和石油醚洗滌產(chǎn)品(2×10 mL),產(chǎn)品進(jìn)一步除雜、純化后再抽干;待產(chǎn)品干燥后用乙醇-丙酮等體積混合液溶解重結(jié)晶提純得所需產(chǎn)品;真空干燥后稱量得白色固體2.57 g,產(chǎn)率83.1%,熔點(diǎn):166-169oC。1H NMR (CDCl3, 600 MHz, δ/ppm): 3.33-3.51 (m, 2H, COCH2), 4.51 (s, H, C6H5NH), 4.95-4.98 (m, H, C6H5CHNH), 6.50-6.53 (m, 2H, C6H5), 6.59-6.64 (m, H, C6H5), 7.02-7.07 (m, 2H, C6H5), 7.16-7.30 (m, 3H, C6H5), 7.40 (m, 4H, C6H5), 7.50-7.54 (m, H, C6H5), 7.85-7.88 (m, 2H, C6H5)。

2)取對(duì)苯乙酮12 mmol(1.443g)、苯胺10 mmol(0.933g)、硝基苯甲醛10 mmol(1.53 g),依次加入50 mL圓底燒瓶(內(nèi)加磁子)中,再加入無水乙醇10 mL并在常溫下開始攪拌;接著迅速加入催化劑SnCl40.156 g(6mol%),繼續(xù)攪拌,半小時(shí)后黃色固體出現(xiàn),繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)有大量產(chǎn)物生成;做TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,顯示反應(yīng)尚未完全;待反應(yīng)8小時(shí)后做TLC跟蹤進(jìn)程,顯示反應(yīng)各組分的含量不再變化時(shí)用新配制的6.0%的Na2CO3水溶液滴入反應(yīng)的圓底燒瓶內(nèi),調(diào)節(jié)反應(yīng)環(huán)境的酸堿度至pH等于7,繼續(xù)攪拌15分鐘;停止攪拌,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去反應(yīng)物中的有機(jī)溶劑,使產(chǎn)物濃縮;后采用減壓抽濾得到粗產(chǎn)品,并分別用水和石油醚洗滌產(chǎn)品(2×10 mL),進(jìn)一步產(chǎn)品除雜、純化,后再抽干;待產(chǎn)品干燥后用乙醇-丙酮等體積混合液溶解重結(jié)晶提純得所需產(chǎn)品;真空干燥后稱量得淺黃色固體3.25 g,產(chǎn)率85.8%,熔點(diǎn):87-89oC。1H NMR (CDCl3, 600 MHz, δ/ppm): 3.53-3.54 (m, 2H, COCH2), 4.70-4.71 (m, H, C6H5NH), 5.12-5.15 (m, H, C6H5CHNH), 6.54-6.55 (m, 2H, C6H5), 6.71-6.74 (m, H, C6H5), 7.11-7.14 (m, 2H, C6H5), 7.47-7.49 (m, 2H, C6H5), 7.51-7.59 (m, 2H, C6H5), 7.60-7.68 (m, 2H, C6H5), 7.80-7.83 (m, 2H, C6H5), 7.92-7.93 (m, H, C6H5)。

3)分別取苯乙酮12 mmol(1.443 g)、苯胺10 mmol(0.932 g)、對(duì)甲氧基苯甲醛10 mmol(1.361 g),依次加入50 mL圓底燒瓶(內(nèi)加磁子)中,再加入無水乙醇10 mL并在常溫下開始攪拌;緊接迅速加入催化劑SnCl40.156 g(6 mol%),繼續(xù)攪拌,6小時(shí)后才有固體生成;反應(yīng)8小時(shí)后出現(xiàn)大量黃色固體產(chǎn)物,做TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,顯示反應(yīng)尚未完全;繼續(xù)反應(yīng)到11小時(shí)后顯示反應(yīng)各組分的含量不再變化時(shí),用新配制的6.0%的Na2CO3水溶液滴入反應(yīng)的圓底燒瓶內(nèi),調(diào)節(jié)反應(yīng)環(huán)境的酸堿度至pH等于7,繼續(xù)攪拌15分鐘;停止攪拌,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去反應(yīng)物中的有機(jī)溶劑,使產(chǎn)物濃縮;后采用減壓抽濾得到粗產(chǎn)品,并分別用水和石油醚洗滌產(chǎn)品(2×10 mL),進(jìn)一步產(chǎn)品除雜、純化,后再抽干;待產(chǎn)品干燥后用乙醇-丙酮等體積混合液溶解重結(jié)晶提純得所需產(chǎn)品;真空干燥后稱量得暗黃色固體1.50 g,產(chǎn)率45.2%,熔點(diǎn):140-142oC。1H NMR (CDCl3, 600 MHz, δ/ppm): 3.41-3.53 (m, 2H, COCH2), 3.79 (s, 3H, C6H5OCH3), 4.52-4.53 (m, H, C6H5NH), 4.98-4.99 (m, H, C6H5CHNH), 6.58-6.59 (m, 2H, C6H5), 6.67-6.69 (m, H, C6H5), 6.87-6.88 (m, 2H, C6H5), 7.10-7.13 (m, 2H, C6H5), 7.37-7.38 (m, 2H, C6H5), 7.45-7.48 (m, 2H, C6H5), 7.57-7.59 (m, H, C6H5), 7.92 (m, 2H, C6H5)。

實(shí)驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)如表3所示。

表3 無水SnCl4催化三組分Mannich反應(yīng)

由上表3可以得出,反應(yīng)物醛或胺在對(duì)位增加硝基取代基后,反應(yīng)的催化時(shí)間不變,但其產(chǎn)率有所提高,說明對(duì)位的硝基起到活化醛和胺的作用,有利于Mannich催化反應(yīng)的進(jìn)行,最高產(chǎn)率達(dá)85.8%(見表3序號(hào)2)。當(dāng)醛或胺在對(duì)位連有甲氧基時(shí),Mannich反應(yīng)的催化反應(yīng)時(shí)間都相應(yīng)增長,且產(chǎn)率也都有所降低,醛或胺對(duì)位上的甲氧基對(duì)反應(yīng)起到鈍化作用,不利于Mannich催化反應(yīng)的進(jìn)行。

2 結(jié)論與展望

本文研究了SnCl4催化酮、胺、醛的三組分“一鍋法”Mannich反應(yīng),篩選出最佳的催化劑用量、溶劑種類和劑量、溫度等條件。然后再利用SnCl4催化各種具有不同取代基官能團(tuán)的芳香類酮、胺、醛三組分 Mannich 反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明,芳香胺或醛的對(duì)位有硝基取代基時(shí)反應(yīng)時(shí)間縮短,產(chǎn)率明顯提高。由此可見,SnCl4可以高效地催化芳香類酮、胺、醛三組分 Mannich 反應(yīng),對(duì)于非芳香類的酮、胺、醛三組分Mannich反應(yīng)的催化性能有待進(jìn)一步研究。