張洪坤 王其豐 郭長達(dá) 吳韶輝 路麗 莫毛燕 高貫彪

摘 要 目的：建立同時測定不同加工方法牡丹皮中7種指標(biāo)性成分含量的方法，并評價其質(zhì)量。方法：采用高效液相色譜法（HPLC）測定不同加工方法牡丹皮中7種指標(biāo)性成分的含量，色譜柱為ZORBAX Eclipse XDB-C18，流動相為甲醇-0.1%磷酸溶液（梯度洗脫），檢測波長為230、258 nm，流速為1 mL/min，進(jìn)樣量為10 μL，柱溫為30 ℃。按《中國藥典》的方法測定醇溶性浸出物的含量。采用灰色關(guān)聯(lián)度法以7種指標(biāo)性成分及醇溶性浸出物含量為指標(biāo)，以相對關(guān)聯(lián)度為測度，構(gòu)建牡丹皮藥材/飲片質(zhì)量評價模型并進(jìn)行質(zhì)量評價。結(jié)果：沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷的進(jìn)樣量線性范圍分別為0.002～0.034 μg（r=0.999 9）、0.003～0.045 μg（r=0.999 9）、0.013～0.189 μg（r=0.999 8）、0.019～0.291 μg（r=0.999 9）、0.002～0.030 μg（r=0.999 9）、0.050～0.752 μg（r=0.999 9）、0.005～0.076 μg（r=0.999 8）；定量限分別為1.213、1.380、1.307、1.178、0.275、1.538、0.870 ng，檢測限分別為0.364、0.414、0.392、0.354、0.083、0.461、0.261 ng；精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗的RSD均小于3%；加樣回收率分別為101.00%～105.20%（RSD=1.69%，n=6）、96.01%～104.14%（RSD=2.77%，n=6）、93.60%～99.87%（RSD=2.15%，n=6）、95.84%～97.39%（RSD=0.61%，n=6）、95.74%～99.31%（RSD=1.45%，n=6）、98.65%～100.80%（RSD=0.69%，n=6）、100.87%～107.07%（RSD=2.44%，n=6）。不同加工方法牡丹皮的相對關(guān)聯(lián)度范圍為0.396～0.590，質(zhì)量高低排序依次為留皮留心藥材（0.590）>去皮去心藥材（0.532）>留皮去心鮮切片（0.523）>留皮去心藥材（0.522）>留皮留心鮮切片（0.502）>去皮留心藥材（0.420）>去皮留心鮮切片（0.409）>去皮去心鮮切片（0.396），留皮藥材/飲片樣品質(zhì)量整體優(yōu)于去皮藥材/飲片樣品。結(jié)論：HPLC法準(zhǔn)確、可靠、重復(fù)性好，可用于同時測定不同加工方法牡丹皮中7種指標(biāo)性成分的含量；灰色關(guān)聯(lián)度法可用于評價不同加工方法牡丹皮的質(zhì)量，牡丹皮產(chǎn)地加工時可選擇“留皮去心藥材”“留皮去心鮮切片”兩種加工方法。

關(guān)鍵詞 牡丹皮；產(chǎn)地加工；高效液相色譜法；灰色關(guān)聯(lián)度法；含量測定；質(zhì)量評價

中圖分類號 R282.4；R927 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3063-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.09

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a method for simultaneous determination of 7 indicator components in Cortex Moutan by different processing methods， and to evaluate the quality of them. METHODS： HPLC method was adopted to determine the contents of 7 indicator components in Cortex Moutan by different proessing methods. The determination was performed on ZORBAX Eclipse XDB-C18 column with mobile phase consisted of methanol-0.1% phosphoric acid solution（gradient elution） at the flow rate of 1 mL/min. The detection wavelengths were set at 230 and 258 nm. The sample size was 10 μL and the column temperature was 30 ℃. The content of ethanol-soluble extract was determined by the method included in Chinese Pharamacopoeia. The quality evaluation model of Cortex Moutan material/decoction piece was established using 7 kinds of indicator components and ethanol-soluble extract as evaluation index， relative correlation degree as measurement. The quality of Cortex Moutan was evaluated. RESULTS： The linear range of gallic acid， catechin， oxidation paeoniflorin， paeoniflorin， benzoic acid， paeonol and enzoyl paeoniflorin were 0.002-0.034 μg（r=0.999 9）， 0.003-0.045 μg（r=0.999 9）， 0.013-0.189 μg（r=0.999 8）， 0.019-0.291 μg（r=0.999 9）， 0.002-0.030 μg（r=0.999 9）， 0.050-0.752 μg（r=0.999 9） and 0.005-0.076 μg（r=0.999 8）. The limits of quantitation were 1.213， 1.380， 1.307， 1.178， 0.275， 1.538， 0.870 ng， respectively. The detection limits were 0.364， 0.414， 0.392， 0.354， 0.083， 0.461， 0.261 ng， respectively. RSDs of precision， stability and repeatability test were all less than 3 %. The recovery rates were 101.00%-105.20%（RSD=1.69%，n=6）， 96.01%-104.14%（RSD=2.77%，n=6）， 93.60%-99.87%（RSD=2.15%，n=6）， 95.84%-97.39%（RSD=0.61%，n=6）， 95.74%-99.31%（RSD=1.45%，n=6）， 98.65%-100.80%（RSD=0.69%，n=6）， 101.87%-107.07%（RSD=2.44%，n=6）， respectively. The relative correlation of Cortex Moutan by different processing method was 0.396-0.590. The order of the quality of all processed samples was： the original medicinal materials of Cortex Moutan that retained both cork and xylem（0.590） > the original medicinal materials of Cortex Moutan that removed both cork and xylem（0.532） > the fresh-cut slice of Cortex Moutan that retained cork but romoved xylem（0.523） > the original medicinal materials of Cortex Moutan that retained cork but removed xylem（0.522） > the fresh-cut slice of Cortex Moutan that removed both cork and xylem（0.502） > the original medicinal materials of Cortex Moutan that removed cork but retained xylem（0.420） > the fresh-cut slice of Cortex Moutan that removed cork but retained xylem（0.409） > the fresh-cut slice of Cortex Moutan that removed both cork and stayed xylem（0.396）. As a whole， the quality of the samples of Cortex Moutan which had retained cork was higher than the quality of the samples of Cortex Moutan which had removed cork. CONCLUSIONS： HPLC method is accurate， reliable and repeatable for simultaneous determination of 7 indicator components in Cortex Moutan by different processing methods. Grey correlation degree method can be used for evaluating the quality of Cortex Moutan by different processing methods. The two methods of “fresh-cut slice of Cortex Moutan that retained cork but removed xylem” and “original medicinal materials of Cortex Moutan that retained cork but removed xylem” can be used to process fresh Cortex Moutan in habitats.

KEYWORDS Cortex Moutan； Field processing； HPLC； Grey correlation degree method； Content determination； Quality evaluation

牡丹皮系毛茛科植物牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）的干燥根皮，性微寒，味苦、辛，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、活血化瘀之功效，可用于治療熱入營血、溫毒發(fā)斑、吐血衄血、夜熱早涼、無汗骨蒸、經(jīng)閉痛經(jīng)、跌撲傷痛、癰腫瘡毒等癥[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，牡丹皮中含有丹皮酚及其衍生物、芍藥苷及其衍生物、揮發(fā)油、植物甾醇、有機(jī)酸類、香豆素類、多糖類、黃酮類等多種化學(xué)成分[2-5]。

中藥材產(chǎn)地加工是藥材生產(chǎn)與品質(zhì)形成的重要環(huán)節(jié)，不同的加工方法對牡丹皮中藥效成分的影響不同。2015年版《中國藥典》（一部）[1]收載的牡丹皮加工方法為：秋季采挖根部，除去細(xì)根和泥沙，剝?nèi)「?，曬干，或刮去粗皮，除去木心，曬干；前者?xí)稱連丹皮，后者習(xí)稱刮丹皮。目前，市場上牡丹皮的產(chǎn)地加工品主要為刮丹皮、連丹皮、骨丹皮（不去木心）、丹皮根須等。有研究顯示，與傳統(tǒng)切制工藝比較，牡丹皮趁鮮切制具有省工省時的特點，可避免在中間流通環(huán)節(jié)中因長期貯存而導(dǎo)致的有效成分損失，從而保證牡丹皮飲片質(zhì)量的穩(wěn)定性[6-8]。

李靜[9]采用不同方法加工亳州牡丹皮，以水分、總灰分、浸出物、4種主要指標(biāo)性成分含量等因素為指標(biāo)，考察了不同加工方法對其主要指標(biāo)性成分的影響，并優(yōu)選出最佳產(chǎn)地加工方法。劉威等[10]的研究以指標(biāo)性成分、微量元素含量及指標(biāo)性成分與微量元素綜合的相對關(guān)聯(lián)度為測度，建立牡丹皮灰色關(guān)聯(lián)度模型以評價不同產(chǎn)地牡丹皮藥材的質(zhì)量。上述研究均采用常規(guī)的分析方法對其指標(biāo)性成分進(jìn)行考察，而本研究以7種指標(biāo)性成分含量和醇溶性浸出物含量為指標(biāo)，采用灰色關(guān)聯(lián)度法評價不同加工方法對牡丹皮質(zhì)量的影響，旨在為其質(zhì)量控制提供參考。

1 材料

1.1 儀器

UltiMate-3000型高效液相色譜（HPLC）儀，包括柱溫箱、自動進(jìn)樣系統(tǒng)、二極管陣列檢測器[賽默飛世爾科技（中國）有限公司]；RHP-100型高速多功能粉碎機(jī)（浙江榮浩工貿(mào)有限公司）；MX5型百萬分之一電子分析天平、XS204型萬分之一電子分析天平（瑞士Mettler-Toledo公司）；DHG-9245A型電熱鼓風(fēng)干燥箱、HWS-28型電熱恒溫水浴鍋（上海市一恒科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 試劑

沒食子酸對照品（批號：110831-201605，純度：90.8%）、兒茶素對照品（批號：110877-201604，純度：99.2%）、芍藥苷對照品（批號：110736-201539，純度：96.4%）、苯甲酸對照品（批號：100419-201302，純度：100.0%）、丹皮酚對照品（批號：110708-201407，純度：99.9%）均由中國食品藥品檢定研究院提供；氧化芍藥苷對照品（批號：MUST-16021505，純度：99.93%）、苯甲酰芍藥苷對照品（批號：MUST-16061803，純度：99.28%）均由成都曼斯特生物科技有限公司提供；甲醇、磷酸為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

1.3 藥材

鮮牡丹根于2017年9月采挖于安徽省亳州市魏崗鎮(zhèn)，經(jīng)廣州市香雪制藥股份有限公司連林生高級工程師鑒定為毛茛科植物牡丹（P. suffruticosa Andr.）的根。8批牡丹皮藥材/飲片樣品采用不同方法進(jìn)行加工，詳見表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇（A）-0.1%磷酸溶液（B）（梯度洗脫程序見表2）；檢測波長：230、258 nm；流速：1 mL/min；進(jìn)樣量：10 μL；柱溫：30 ℃。在該色譜條件下，沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚和苯甲酰芍藥苷的分離度均大于1.5，理論板數(shù)以丹皮酚峰計不低于5 000，詳見圖1。

2.2 混合對照品溶液的制備

精密稱取沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷對照品各適量，分別置于10 mL量瓶中，加甲醇定容，搖勻得沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷質(zhì)量濃度分別為0.5、0.5、0.3、1.0、0.5、1.0、0.5 mg/mL的單一對照品貯備液。分別精密吸取上述單一對照品貯備液各適量，置于同一100 mL量瓶中，加50%甲醇定容，搖勻，得沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷質(zhì)量濃度分別為0.002 3、0.003 0、0.012 6、0.019 4、0.002 0、0.050 1、0.005 1 mg/mL的混合對照品溶液。

2.3 供試品溶液的制備

取藥材/飲片樣品粉末（過3號篩）約0.5 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加甲醇50 mL溶解，稱定質(zhì)量，回流提取1 h，放冷，再次稱定質(zhì)量，用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液1 mL，置于10 mL量瓶中，加50%甲醇定容，搖勻，即得。

2.4 線性關(guān)系考察

分別精密吸取“2.2”項下混合對照品溶液1、3、5、7、10、15 μL，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以各待測成分進(jìn)樣量（x，μg）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，回歸方程與線性范圍見表3。

2.5 定量限與檢測限考察

分別精密吸取“2.2”項下混合對照品溶液適量，倍比稀釋，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，以信噪比10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算定量限、檢測限。結(jié)果，沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷的定量限分別為1.213、1.380、1.307、1.178、0.275、1.538、0.870 ng，檢測限分別為0.364、0.414、0.392、0.354、0.083、0.461、0.261 ng。

2.6 精密度試驗

取“2.2”項下混合對照品溶液適量，按“2.1”項下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷峰面積的RSD分別為0.50%、0.79%、0.23%、0.37%、0.36%、0.18%、0.47%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.7 穩(wěn)定性試驗

取“2.3”項下供試品溶液（批號：S9）適量，分別于室溫下放置0、3、6、9、12、15、18、21、24 h時按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷峰面積的RSD分別為0.66%、1.34%、1.66%、0.68%、1.57%、0.42%、0.86%（n=9），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.8 重復(fù)性試驗

精密稱取藥材/飲片樣品（批號：S9）粉末0.5 g，共6份，分別按“2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并計算樣品含量。結(jié)果，沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷的平均含量分別為0.138%、0.065%、0.511%、0.901%、0.062%、2.523%、0.212%，RSD分別為1.20%、2.89%、2.23%、0.96%、2.22%、0.50%、1.83%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.9 加樣回收率試驗

取已知含量的藥材/飲片樣品（批號：S9）粉末0.25 g，共6份，分別加入沒食子酸對照品0.305 mg、兒茶素對照品0.145 mg、氧化芍藥苷對照品1.133 mg、芍藥苷對照品2.113 mg、苯甲酸對照品0.140 mg、丹皮酚對照品5.594 mg、苯甲酰芍藥苷對照品0.471 mg，按“2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結(jié)果見表4。

2.10 樣品含量及醇溶性浸出物含量測定

分別取8批藥材/飲片樣品粉末各適量，按“2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，平行測定3次，記錄峰面積并計算樣品含量，結(jié)果見表5。另外，按照2015年版《中國藥典》（四部）通則“2201醇溶性浸出物測定法”[11]測定醇溶性浸出物含量，平行測定3次，結(jié)果見表5。

2.11 灰色關(guān)聯(lián)度分析

2.11.1 數(shù)據(jù)來源 以藥材樣品中沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷及醇溶性浸出物為指標(biāo)性成分，基于表5的數(shù)據(jù)建立牡丹皮質(zhì)量灰色模式識別數(shù)據(jù)集。

2.11.2 灰色關(guān)聯(lián)度法參考序列選擇 設(shè)有n個樣品，每個樣品有m項評價指標(biāo)，由此組成評價單元序列：{Xik}（i=1，2，3……n；k=1，2，3……m；本研究中n=8，m=8）。用相對關(guān)聯(lián)度作為評價測度時，應(yīng)選擇參考序列，一般應(yīng)確定最優(yōu)參考序列（Ysk）和最差參考序列（Ytk）[12]。將最優(yōu)參考序列的各項指標(biāo)對應(yīng)n個樣品的對應(yīng)指標(biāo)的最大值，記為{Xsk}=max（1≤i≤n）{Xik}，最差參考序列的各項指標(biāo)對應(yīng)n個樣品的對應(yīng)指標(biāo)的最小值，記為{Xtk}=min（1≤i≤n）{Xik}。

2.11.3 原始數(shù)據(jù)規(guī)格化處理 由于各評價指標(biāo)間存在測度單位不統(tǒng)一的問題，因此需對原始數(shù)據(jù)按公式Y(jié)ik=[XikXk] （式中，Yik為第n個藥材樣品的第k個指標(biāo)經(jīng)規(guī)格化處理后數(shù)據(jù)，Xik為原始數(shù)據(jù)，Xk為該指標(biāo)的均值）作規(guī)格化處理，結(jié)果見表6。

于最優(yōu)參考序列和最差參考序列的[i][ζ k（t）]和ri（t），結(jié)果見表7、表8。

由表9可知，留皮留心藥材樣品（S6）的質(zhì)量最高，藥材在去栓皮或去木心后其指標(biāo)性成分和醇性溶出物含量均有所減少，這可能與栓皮、木心中也含有上述成分有關(guān)[13]。而木心是牡丹皮傳統(tǒng)的非藥用部位，2015年版《中國藥典》（一部）[1]要求在加工過程中需抽去木心，以利于縮短加工中的干燥時間。但從本研究結(jié)果來看其木心是否能夠入藥尚有待相關(guān)研究進(jìn)一步驗證。另本研究中發(fā)現(xiàn)，留皮藥材樣品（S6、S8）的質(zhì)量整體優(yōu)于去皮藥材樣品（S2、S4），提示牡丹皮藥材以不去栓皮的質(zhì)量較好，與相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果[14]一致。因此，建議牡丹皮產(chǎn)地加工時保留栓皮部，以保證其質(zhì)量。

3 討論

本研究建立了同時測定不同加工方法牡丹皮中沒食子酸、兒茶素、氧化芍藥苷、芍藥苷、苯甲酸、丹皮酚、苯甲酰芍藥苷含量的HPLC法，該方法準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性好。

中藥一般在產(chǎn)地加工成藥材后進(jìn)入流通環(huán)節(jié)，由于其貯存期長，有效成分含量必然會發(fā)生變化，特別是含揮發(fā)性成分的藥材，藥效降低更快；加之飲片生產(chǎn)中需經(jīng)浸潤、切制、炮炙、干燥等過程，使得有效成分進(jìn)一步損失，藥效進(jìn)一步減弱。因此，減少飲片加工環(huán)節(jié)，短縮貯存時間，是保證飲片質(zhì)量的有效方法。本研究中，牡丹皮留皮去心鮮切片（S7）與留皮去心藥材（S8）的ri相近，提示牡丹皮趁鮮切制工藝可行。因此，牡丹皮可考慮在產(chǎn)地直接加工成飲片，并干燥使水分達(dá)到要求后密封包裝，并于適宜條件下貯存，可減少二次加工造成的有效成分流失，同時可大大縮短其干燥時間。

灰色關(guān)聯(lián)度法可利用已知的信息去揭示未知的信息，適合于分析成分復(fù)雜的中藥材。本研究以7種指標(biāo)性成分和醇溶性浸出物含量為指標(biāo)，采用灰色關(guān)聯(lián)度法建立牡丹皮的灰色關(guān)聯(lián)模型，以ri為測度，評價了不同加工方法牡丹皮的質(zhì)量，為牡丹皮的綜合質(zhì)量評價提供了新的方法。本研究結(jié)果顯示，牡丹皮產(chǎn)地加工時可選擇“留皮去心藥材”“留皮去心鮮切片”兩種加工方法，既能簡化產(chǎn)地加工的煩瑣過程，又能保證藥材/飲片的質(zhì)量。另外，通過對趁鮮切制工藝參數(shù)的優(yōu)化，還可能進(jìn)一步提高牡丹皮飲片的質(zhì)量；牡丹皮經(jīng)產(chǎn)地趁鮮切制加工成飲片可替代其傳統(tǒng)的“產(chǎn)地加工-炮制兩步法”切制工藝。

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（收稿日期：2018-05-13 修回日期：2018-09-17）

（編輯：陳 宏）