徐嘏毅　張博　孫凱　臺(tái)紅祥　黃曉晨　陳似俊　溫克　張麗志　宋寶玲

中圖分類號(hào) R541.4；R589.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）01-0106-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.27

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)匹伐他汀對(duì)比阿托伐他汀治療中國(guó)成人原發(fā)性高脂血癥的療效及安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，人工檢索Google Scholar、百度學(xué)術(shù)等搜索引擎，收集匹伐他汀（試驗(yàn)組）對(duì)比阿托伐他?。▽?duì)照組）治療中國(guó)成人原發(fā)性高脂血癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組患者的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的變化水平、有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項(xiàng)RCT，共456例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者TC降低水平[MD=0.09，95%CI（0.01，0.16），P=0.03]高于對(duì)照組，HDL-C升高水平[MD=0.08，95%CI（0.01，0.14），P=0.03]、TG降低水平[MD=-0.13，95%CI（-0.20，-0.06），P=0.000 4]低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者LDL-C降低水平[MD=-0.01，95%CI（-0.13，0.10），P=0.84]、有效率[OR=0.75，95%CI（0.15，3.66），P=0.72]、不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.68，95%CI（0.44，1.05），P=0.08]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：匹伐他汀降低TC 的療效較好，降低LDL-C的療效與阿托伐他汀相當(dāng)，降低TG及升高HDL-C的療效劣于阿托伐他汀。但兩藥安全性相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 匹伐他?。话⑼蟹ニ?；原發(fā)性；高脂血癥；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of pitavastatin comparison of atorvastatin in the treatment of primary hyperlipemia in Chinese adults， and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS： Retrieved from The Cochrane Library， PubMed， Chinese Journal Full-text Database， Wanfang database， and manually search Google Scholar， Baidu academic search engine， randomized controlled trials （RCTs） about pitavastatin （trial group） vs. atorvastatin （control group） in the treatment of primary hyperlipemia in Chinese adults were collected. After literature screening， data extraction， quality evaluation of included studies with modified Jadad scale， Meta-analysis of the levels of total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， triglyceride （TG） and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， response rate and the incidence of ADR was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 5 RCTs were included， involving 456 patients. Results of Meta-analysis showed that the decrease of TC level [MD=0.09， 95%CI（0.01， 0.16），P=0.03] in trial group was more better than control group， while the increase of HDL-C level [MD=0.08， 95%CI（0.01， 0.14），P=0.03] and the decrease of the TG level [MD=-0.13，95%CI（-0.20， -0.06），P=0.000 4] in trial group were worse than control group， with statistical significance. There was no statistical difference in the decrease of LDL-C[MD=-0.01， 95%CI （-0.13， 0.10），P=0.84]， response rate [OR=0.75， 95%CI（0.15， 3.66），P=0.72] or the incidence of ADR [OR=0.68， 95%CI（0.44， 1.05），P=0.08] between 2 groups. CONCLUSIONS： Pitavastatin has better therapeutic efficacy in decreasing TC， but its therapeutic efficacy in decreasing LDL-C is similar to that of atorvastatin； its therapeutic efficacy in decreasing TG and increasing HDL-C is worse than that of atorvastatin. The safety of them is equivalent.

KEYWORDS Pitavastatin； Atorvastatin； Primary； Hyperlipemia； Meta-analysis

世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，缺血性心臟病（Ischemic heart disease）位居2010年和2015年全球主要死亡原因之首[1]。缺血性心臟病作為冠心病的一類，其發(fā)生與血脂異常及其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素所致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，所以干預(yù)調(diào)控血脂水平對(duì)防治冠心病有一定的意義[2]。

3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，即他汀類藥物，是迄今為止療效最好的降脂藥物，主要降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，高劑量應(yīng)用下還可以降低總膽固醇（TC）水平，部分他汀類藥物還能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平[2-3]。匹伐他?。≒itavastatin）是一種新型HMG-CoA還原酶抑制劑，胡秀慧等[4]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示該藥在LDL-C降低水平方面較其他他汀類藥物顯著；李亞麗等[5]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示其療效與阿托伐他汀（Atorvastatin）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外此藥具有服用劑量低、安全性較佳的優(yōu)勢(shì)。上述文獻(xiàn)納入了大量在國(guó)外進(jìn)行的研究，較難直接評(píng)價(jià)匹伐他汀在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用效果。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了匹伐他汀對(duì)比阿托伐他汀治療中國(guó)成人原發(fā)性高脂血癥的療效及安全性，為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法均納入，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的成年原發(fā)性高膽固醇血癥患者[6-7]，性別不限，國(guó)籍限定為中國(guó)。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組患者采用匹伐他汀治療，劑量為2 mg/d，療程不限；對(duì)照組患者采用阿托伐他汀治療，劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要分析比較兩組患者治療前后總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的變化水平、有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為非原發(fā)性高膽固醇血癥者（如繼發(fā)性高膽固醇血癥或合并糖尿病等）；②對(duì)他汀類藥物不能耐受者（如合并肝腎功能障礙、妊娠或哺乳期婦女等）；③相關(guān)數(shù)據(jù)資料不完整的研究文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，人工檢索Google Scholar、百度學(xué)術(shù)等搜索引擎檢索并納入符合要求的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2010年1月-2017年2月。中文檢索式：“匹伐他汀”和“阿托伐他汀”和“高脂血癥”或“高膽固醇血癥”；英文檢索式：“Pitavastatin”and“Atorvastatin”and“Hyperlipemia ”or“Hypercholesterolemia”。

1.4 資料提取

根據(jù)所設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀，當(dāng)意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)由第三位評(píng)價(jià)員參與討論并解決。資料提取內(nèi)容包括：方法學(xué)質(zhì)量；基本信息（題目、作者、發(fā)表時(shí)間等）；病例特征（各組病例數(shù)、基線可比性、干預(yù)措施等）；結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良的Jadad量表[8]評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，評(píng)分主要包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng) 2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；②分配隱藏（恰當(dāng) 2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；③盲法（恰當(dāng) 2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；④有無(wú)撤出或退出（描述者1分，未描述者0分）?？偡譃?分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I 2值及P值來(lái)判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量使用標(biāo)準(zhǔn)差（MD）表示，二分類變量采用比值比（OR）表示，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入研究基本信息

檢索得613篇文獻(xiàn)，閱讀文題及摘要，初篩得48篇；閱讀全文后排除43篇，最終納入研究5篇（項(xiàng)）研究，共456例患者[9-13]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的5項(xiàng)研究，均為在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的RCT。5項(xiàng)研究均提及使用隨機(jī)方法分組，但4項(xiàng)[9-10，12-13]研究未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、未對(duì)分配隱藏進(jìn)行方法描述、未描述盲法的開(kāi)展方法，1項(xiàng)[11]研究未對(duì)撤出或退出試驗(yàn)的患者數(shù)量及原因進(jìn)行報(bào)道，所有研究均分析比較了兩組患者的基線。評(píng)分結(jié)果：高質(zhì)量研究（>4分）有4項(xiàng)[9-12]，低質(zhì)量研究（<3分）有1項(xiàng)[13]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見(jiàn)圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

4項(xiàng)研究[9-12]采用連續(xù)型變量對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行報(bào)道，另有1項(xiàng)[13]研究采用二分類變量對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了報(bào)道。并以對(duì)照組10 mg/d治療4、8周，20 mg/d治療4、12周為亞組進(jìn)行分析。

Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.3.1 TC降低水平 4項(xiàng)研究報(bào)道了TC降低水平，共718例患者[9-12]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.60，I 2= 0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者TC降低水平高于對(duì)照組 ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.09，95%CI（0.01，0.16），P=0.03]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者TC降低水平與對(duì)照組（10 mg/d）治療4周比較[MD=0.07，95%CI（-0.08，0.21），P=0.35]、與對(duì)照組（20 mg/d）治療4周比較，[MD=0.09， 95%CI（-0.08，0.26），P=0.29]、與對(duì)照組（10 mg/d）治療8周比較[MD=0.14，95%CI（-0.01，0.30），P=0.07]、與對(duì)照組（20 mg/d）治療12周比較[MD=0.05，95%CI（-0.10，0.20），P=0.52]，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖4A。

2.3.2 LDL-C降低水平 4項(xiàng)研究報(bào)道了LDL-C降低水平，共718例患者[9-12]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.002，I 2=71%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者LDL-C降低水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.01，95%CI（-0.13，0.10），P=0.84]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者LDL-C降低水平與對(duì)照組（10 mg/d）治療4周比較[MD=0.02，95%CI（-0.24，0.28），P=0.88]、與對(duì)照組（20 mg/d）治療4周比較[MD= -0.13，95%CI（-0.30，0.04），P=0.13]、與對(duì)照組（10 mg/d）治療8周比較[MD=0.08， 95%CI（-0.17，0.33），P=0.52]，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者LDL-C降低水平顯著低于與對(duì)照組（20 mg/d）治療12周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.15，95%CI（-0.29，-0.01），P=0.03]。詳見(jiàn)圖4B。

2.3.3 TG降低水平 4項(xiàng)研究報(bào)道了TG降低水平，共718例患者[9-12]。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.28，I 2=20%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者TG降低水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.13，95%CI（-0.20，-0.06），P=0.000 4]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者TG降低水平與對(duì)照組（10 mg/d）治療4周比較[MD=-0.11，95%CI（-0.22，0），P=0.06]、與對(duì)照組（20 mg/d）治療12周比較[MD=-0.14，95%CI（-0.39，0.11），P=0.27]，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者TG降低水平顯著低于對(duì)照組（20 mg/d）治療4周[MD=-0.25，95%CI（-0.49，-0.01），P=0.04]、對(duì)照組（10 mg/d）治療8周[MD=-0.12，95%CI（-0.22，-0.01），P=0.03]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖4C。

2.3.4 HDL-C升高水平 4項(xiàng)研究報(bào)道了HDL-C升高水平，共718例患者[9-12]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I 2=62%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HDL-C升高水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.08，95%CI（0.01，0.14），P=0.03]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HDL-C升高水平與對(duì)照組（10 mg/d）治療4周比較[MD=0.08，95%CI（-0.17，0.34），P=0.52]、與對(duì)照組（10 mg/d）治療8周比較[MD=0.10，95%CI（-0.05，0.25），P=0.18]、與對(duì)照組（20 mg/d）治療12周比較[MD=0.04，95%CI（0.04，0.12），P=0.33]，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者HDL-C升高水平顯著低于對(duì)照組（20 mg/d）治療4周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.09，95%CI（0.01，0.17），P=0.03]。詳見(jiàn)圖4D。

2.3.5 有效率 1項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，共56例患者[13]。各研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.75，95%CI（0.15，3.66），P=0.72]。

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 1項(xiàng)研究報(bào)道了出現(xiàn)肌痛[9]、4項(xiàng)研究報(bào)道了出現(xiàn)肝腎功能異常[10-13]， 2項(xiàng)研究報(bào)道了出現(xiàn)消化道反應(yīng)[11-12]，5項(xiàng)研究均報(bào)道了其他不良反應(yīng)，如頭疼、皮膚反應(yīng)、流感樣癥狀等[9-13]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.68，95%CI（0.44，1.05），P=0.08]。詳見(jiàn)圖4E。

2.4 發(fā)表偏倚

本研究對(duì)TC降低水平為指標(biāo)繪制了倒漏斗圖，并進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析。結(jié)果，散點(diǎn)呈一定的偏態(tài)分布，提示存在一定的發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖5。

2.5 敏感性分析

在比較LDL-C降低水平時(shí)，朱紅等[9]的研究結(jié)果與Meta分析結(jié)果有差異。去除該研究后，以TC降低水平為指標(biāo)繪制了倒漏斗圖，并進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析。結(jié)果，該倒漏斗圖散點(diǎn)呈一定的偏態(tài)分布，提示存在一定的發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖6。

3 討論

匹伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，能顯著降低TC和TG，也可降低LDL-C、極低密度脂蛋白（VLDL）的作用[14]，毒性較低、較為安全，此外還有抗動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)血管生成和抗炎作用[15-18]，治療時(shí)使用中小劑量即能達(dá)到良好效果[19]。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中所納入的研究對(duì)象均為國(guó)內(nèi)患者，一定程度地避免了基因多態(tài)性對(duì)結(jié)果的影響。此外，還對(duì)用藥劑量及治療時(shí)間進(jìn)行了亞組分析，進(jìn)一步為臨床用藥提供參考。胡秀慧等[4]、李亞麗等[5]對(duì)該藥物治療高脂血癥的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中李亞麗等[5]對(duì)治療時(shí)間進(jìn)行了亞組分析。由于評(píng)價(jià)時(shí)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的相關(guān)研究較少，故兩項(xiàng)研究納入了大量非中國(guó)患者為對(duì)象的研究。有研究表明基因多態(tài)性存在影響他汀類藥物代謝動(dòng)力學(xué)的作用，有分析[20]顯示，載脂蛋白E等基因具有一定影響他汀類藥物治療LDL-C的作用。此外有研究[21]提示，OATP1B1（SLCO1B1）基因多態(tài)性顯著影響匹伐他汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。所以不同人種服用他汀類藥物的療效可能有所差異，亦可能影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表示，試驗(yàn)組患者TC降低水平顯著高于對(duì)照組，HDL-C升高水平、TG降低水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者LDL-C降低水平、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，匹伐他汀降低TC 的療效較好，降低LDL- C的療效與阿托伐他汀相當(dāng)，降低TG及升高HDL-C的療效劣于阿托伐他汀。但兩藥安全性相當(dāng)。

本研究的局限性：（1）部分納入分析的研究未描述隨機(jī)方法；（2）部分納入分析的研究未闡述分配隱藏方法，存在選擇偏倚可能；（3）部分納入分析的研究未描述盲法，存在實(shí)施偏倚可能；（4）納入分析的研究項(xiàng)目較少、樣本量較小，且部分證據(jù)治療較低。故本研究所得結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待，尚待大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-04-17 修回日期：2017-08-14）

（編輯：劉 柳）