文/ 王粟明 李崇林 賈穎君 王曉青

中國、美國、歐盟藥用輔料管理制度

1.中國藥用輔料監(jiān)管歷史與現(xiàn)狀

中國藥用輔料的監(jiān)管歷史相對于制藥行業(yè)整體的快速發(fā)展進(jìn)程略顯滯后，20世紀(jì)80年代前，藥用輔料的法規(guī)監(jiān)管制度尚未明確建立。1984年頒布實施的新中國第一部《藥品管理法》，第一次從法規(guī)監(jiān)管的角度給予藥用輔料明確的合規(guī)要求，其中第七條規(guī)定“生產(chǎn)藥品所需要的原料、輔料以及直接接觸藥品的容器和包裝材料，必須符合藥用要求?！北M管如此，在這之后的近10年間，藥用輔料的法規(guī)監(jiān)管仍處在萌芽醞釀的狀態(tài)，直至2005年開始，中國藥用輔料的監(jiān)管才進(jìn)入實質(zhì)性的法規(guī)監(jiān)管階段。當(dāng)時的國家食品藥品監(jiān)管部門實施了《關(guān)于藥用輔料注冊審批資料要求》，正式提出了藥用輔料應(yīng)按照使用類別、應(yīng)用級別進(jìn)行管理，也開啟了藥用輔料單獨注冊審評審批的監(jiān)管模式。隨著2006年《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、2012年《加強藥用輔料監(jiān)督管理有關(guān)規(guī)定》等文件的發(fā)布，代表著中國藥用輔料的法規(guī)監(jiān)管逐步完善。隨著醫(yī)藥行業(yè)的迅猛發(fā)展及生產(chǎn)經(jīng)驗的積累和理念不斷更新，制藥企業(yè)對于藥用輔料的質(zhì)量要求越來越高，監(jiān)管者、輔料生產(chǎn)者和輔料使用者（制劑企業(yè)）逐漸認(rèn)識到藥用輔料與藥品不可分割，藥用輔料的質(zhì)量對藥品的質(zhì)量具有直接且重要的影響。

近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品醫(yī)療器械質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，與此同時，藥品醫(yī)療器械審評審批中存在的問題也日益突出。為提高審評審批效率，整體提高中國藥品質(zhì)量，2015年8月9日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），其中提及“實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批?！敝链?，拉開了藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批的改革大幕。 2016年8月10日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局134號《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》的發(fā)布，進(jìn)一步落實了將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批的改革決心。2017年9月22日發(fā)布《國務(wù)院關(guān)于取消一批行政許可事項的決定》（國發(fā)〔2017〕46號），規(guī)定取消“注冊（新藥用輔料和進(jìn)口藥用輔料注冊）審批”。取消審批后，國家食品藥品監(jiān)管部門通過以下措施加強事中事后監(jiān)管：（1）將藥用輔料注冊的有關(guān)要求納入藥品注冊，與藥品審批一并辦理。（2）明確由藥品注冊申請人所在地食品藥品監(jiān)管部門加強延伸監(jiān)管，將藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)納入日常監(jiān)管范圍。（3）加強事中事后監(jiān)管，加大對違法違規(guī)行為的處罰力度，嚴(yán)控風(fēng)險，確保藥品的安全性和有效性。2017年10月1日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展具有里程碑意義的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊申請時一并審評審批，不再發(fā)放原料藥批準(zhǔn)文號，經(jīng)關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥、藥用輔料和包裝材料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在指定平臺公示，供相關(guān)企業(yè)選擇。藥品上市許可持有人對生產(chǎn)制劑所選用的原料藥、藥用輔料和包裝材料的質(zhì)量負(fù)責(zé)。根據(jù)42號文的精神，2017年11月30日發(fā)布了《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號）。該公告奠定了當(dāng)前藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度改革的實際操作層面的基礎(chǔ)。至此，原輔包企業(yè)開始了積極努力的登記平臺登記公示的行動，無論進(jìn)口或國產(chǎn)，都在該平臺上看到了與國際化監(jiān)管接軌的方向，更具備科學(xué)性、合理性和智慧性的中國特色的監(jiān)管模式。

2.美國藥用輔料DMF的監(jiān)管方式

DMF（Drug Master File，藥品主文件）制度是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）進(jìn)行藥用原輔料包材管理的一種制度，F(xiàn)DA 并不對DMF持有人提交的DMF 做批準(zhǔn)與不批準(zhǔn)決定，而是當(dāng)有新藥臨床試驗申請（IND）、新藥上市申請（NDA）、簡略新藥申請（ANDA）、其他 DMF、出口申請或者前述申請的修訂和補充申請需要參考該DMF 時，對之進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評。DMF 作為持有人提交給FDA的備案材料，其中包含人用藥品在生產(chǎn)、加工、包裝或存儲中所用設(shè)備、工藝或物質(zhì)的詳細(xì)保密信息，通過這種方式，可以在支持上述申請的同時，不向申請人泄露DMF 的內(nèi)容。

DMF 的提交并不是由法律或FDA 規(guī)章強制要求的，而完全是持有人的自愿行為，當(dāng)申請人參考持有人DMF 相關(guān)內(nèi)容時，可直接將其包含于IND, NDA, ANDA，而不需提交新的DMF。DMF第Ⅳ類為藥用輔料，對于藥包材和藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)而言提交的DMF資料主要為藥學(xué)資料，相關(guān)藥理毒理試驗可以在DMFV類遞交。2018年5月起，新遞交的DMF要用eCTD格式遞交。

DMF備案制度明確了DMF持有人、藥品申請人和監(jiān)管機構(gòu)（FDA）的職責(zé), FDA通過賦予藥品生產(chǎn)企業(yè)明確的責(zé)任，設(shè)立嚴(yán)格的測試和評價標(biāo)準(zhǔn)，以此對藥用輔料和藥包材的安全性和穩(wěn)定性進(jìn)行有效控制。FDA監(jiān)管藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)。

3.歐盟藥用輔料監(jiān)管制度

歐盟2001／83／EC法令以及歐盟藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）指南——《藥品注冊上市許可申請材料中的輔料》（CHMP／QWP／39695／2006），對藥用輔料的定義與美國類似，指藥品中除活性成分和包裝材料以外的其他組分。與美國FDA 的管理方式不同的是，對輔料并未實行DMF 管理制度，對于歐洲藥典已收錄的輔料，申請人可自愿向歐洲藥品質(zhì)量管理局(European Directorate for Quality Medicines，EDQM) 遞交資料申請歐洲藥典適用性證書(certificate of suitability，CEP)，獲得CEP認(rèn)證的輔料品種可以在數(shù)據(jù)庫中查詢，但輔料CEP證書并不是強制和必需的。對于新藥用輔料或歐洲藥典之外的輔料，歐盟沒有單獨的審批途徑，而是將輔料作為制劑的一部分，與制劑的上市申請(marketing authorization，MA) 一并提交、審評。制劑上市許可申請材料中關(guān)于輔料的具體要求見EMA 的指南《藥品注冊上市許可申請材料中對輔料的要求》(Guideline on Excipient in the Dossier for Application for Marketing Authorization of a Medicinal Product)。對于新輔料，所要求提交的技術(shù)資料同原料藥。藥用輔料制造商提供的歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證證書，可用于證明其產(chǎn)品是否符合歐洲藥典專論的質(zhì)量要求。歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證是將證書頒發(fā)給藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)，歐洲藥典適應(yīng)性證書每五年更新一次，若歐盟藥典專論、法律法規(guī)或科學(xué)認(rèn)識發(fā)生了變化，則須重新進(jìn)行認(rèn)證。不能滿足上述條件或現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)重大缺陷時，認(rèn)證秘書處可暫停歐洲藥典適應(yīng)性證書。

表1 中美歐輔料DMF的比較（共同或相似點）

綜上對于中國、美國、歐盟藥用輔料管理制度的梳理，不難發(fā)現(xiàn)，中國的藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度改革以更科學(xué)、更開放、更合理的方式兼容并蓄；同時，充分考慮了中國藥用輔料行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀和監(jiān)管歷史延續(xù)，以更嚴(yán)謹(jǐn)、更規(guī)范、更嚴(yán)格的理念管理藥用輔料，為保證或提升藥品質(zhì)量保駕護航，為患者用藥有效安全負(fù)責(zé)。

所謂知己知彼，才能求同存異，運籌帷幄，對于中國、美國、歐盟藥用輔料管理制度的差異，歸納如表2所示。

表2 中美歐輔料監(jiān)管現(xiàn)狀

關(guān)聯(lián)審評審批制度改革對輔料行業(yè)藥品企業(yè)供需雙方的重要意義和現(xiàn)實影響

藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度改革對輔料行業(yè)藥品制劑企業(yè)供需雙方的意義和重要影響，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

1.供需雙方思維模式的轉(zhuǎn)變

我國藥包材和藥用輔料的管理一直以來沿用的是批準(zhǔn)文號管理制度，原則上市場正式流通使用的產(chǎn)品均為行政主管部門審核審批通過的。行使藥用輔料審評審批職責(zé)的不同監(jiān)管部門，把握審評尺度也可能不同，也沒有考慮輔料在特定制劑中應(yīng)用和用途不同對其風(fēng)險進(jìn)行控制。這樣，批準(zhǔn)上市的同一種輔料質(zhì)量情況也存在不同；普遍上，藥品生產(chǎn)企業(yè)主要關(guān)注于所選用的輔料是否有監(jiān)管部門批準(zhǔn)的批準(zhǔn)文號，而對輔料在制劑中的應(yīng)用情況考慮不足。同時也容易造成各方的職責(zé)不清。而當(dāng)前在關(guān)聯(lián)審評審批的法規(guī)監(jiān)管要求下，藥用輔料企業(yè)與藥物制劑企業(yè)由供銷關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)閼?zhàn)略合作共贏的關(guān)系。從制劑企業(yè)來說，法律賦予了藥用輔料使用者更多的責(zé)任和義務(wù)。確保原輔料、包裝材料的質(zhì)量可靠，是上市許可持有人的法律責(zé)任。再簡單一點說，法律責(zé)任即上市許可人需承擔(dān)由于對原輔包監(jiān)管不當(dāng)所帶來的所有不利后果。所以對于制劑企業(yè)來說，開始清醒地認(rèn)識到，確保藥用輔料的產(chǎn)品質(zhì)量不是為了滿足監(jiān)管部門的需要，而是藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量保證的需要，更是避免或降低法律責(zé)任風(fēng)險的需要?，F(xiàn)在和可見的未來，關(guān)聯(lián)審評是藥品上市的大考，而在這場大考的科目上，原來是一門，現(xiàn)在是四門，原輔料包有一方出現(xiàn)問題，都會可能延遲藥品上市，所以由供銷關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)閼?zhàn)略合作共贏的關(guān)系勢在必行。

對于輔料企業(yè)來講，只有當(dāng)與制劑企業(yè)完成關(guān)聯(lián)審評審批并配合制劑成功上市后，藥用輔料才會在登記平臺上被激活。制劑企業(yè)與藥用輔料牢牢地捆綁在一起。藥用輔料企業(yè)開始開展積極的協(xié)商和對話，從藥用輔料生產(chǎn)者的角度協(xié)助制劑企業(yè)的藥物研發(fā)，最大限度地發(fā)揮主觀能動性，為藥物制劑的成功上市不懈努力。從國際藥用輔料的市場現(xiàn)狀來看，中國的關(guān)聯(lián)審評制度已經(jīng)影響到國際化的供需網(wǎng)絡(luò)，越來越多的制劑企業(yè)開始要求其藥用輔料供應(yīng)商在中國開展登記平臺登記申報工作，并將是否在中國完成登記申報作為審核供應(yīng)商的優(yōu)先條件。

由此可見，供需雙方思維模式的轉(zhuǎn)變將直接影響藥用輔料行業(yè)與藥品制劑企業(yè)之間的商業(yè)格局。藥品企業(yè)將更多關(guān)注輔料企業(yè)在除輔料本身外所能提供的深層次的服務(wù)能力，如輔料的登記申報實力、研發(fā)投入支持、技術(shù)應(yīng)用經(jīng)驗等。而藥用輔料行業(yè)的競爭格局將從之前的價格主導(dǎo)權(quán)重轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)量主導(dǎo)市場。這將有助于更多的優(yōu)質(zhì)輔料進(jìn)入中國，而本土的輔料也將更加關(guān)注研發(fā)和技術(shù)實力的投入，有利于驅(qū)動藥用輔料行業(yè)的創(chuàng)新原動力，更好地為藥品的創(chuàng)新服務(wù)。

2.供需雙方的現(xiàn)實需求將催生第三方審計的崛起

在新的關(guān)聯(lián)審評審批的監(jiān)管形式下，制劑企業(yè)在發(fā)展中日益重視對供應(yīng)商的開發(fā)和管控，供應(yīng)鏈管理環(huán)境下的客戶關(guān)系，是一種戰(zhàn)略合作關(guān)系，大家提倡的一種雙贏的機制。而藥用輔料的供應(yīng)商第三方質(zhì)量審計便是供應(yīng)商管理的重要部分，是實現(xiàn)戰(zhàn)略合作關(guān)系共贏的一種有效的方式和手段。有數(shù)據(jù)表明，58%的質(zhì)量管理人員將供應(yīng)商的質(zhì)量問題列為最關(guān)鍵的待解決或持續(xù)質(zhì)量問題之一；52%的召回是由于供應(yīng)商的原因發(fā)生的。而現(xiàn)在關(guān)聯(lián)審評形勢下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥用輔料供應(yīng)商的審計，由符合性形式上的供應(yīng)商審計轉(zhuǎn)變?yōu)閷嵸|(zhì)性審計，由一次性審計轉(zhuǎn)變?yōu)槌B(tài)化審計，供需雙方都不得不投入更多的人力、物力、財力來應(yīng)對供應(yīng)商審計的現(xiàn)實需要。從未來監(jiān)管形式看，對于藥用輔料的延伸監(jiān)管，已經(jīng)納入日常監(jiān)管的范圍，而對于進(jìn)口輔料無一例外。從監(jiān)管思路我們可以看出，對于原輔藥的監(jiān)管，已經(jīng)從事前監(jiān)管，調(diào)整為加強事中事后的監(jiān)管，相關(guān)部門的職能重點轉(zhuǎn)向制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，懲處違法違規(guī)行為，維護市場秩序。在事中和事后監(jiān)管中，供應(yīng)商審計的程序，作為與管理者有效溝通的方式之一，也顯得尤為重要。因此，關(guān)聯(lián)審評形式的供需雙方需求將催生第三方審計市場的繁榮。

關(guān)聯(lián)審評審批對藥用輔料行業(yè)未來發(fā)展的啟示

適用于輔料行業(yè)的發(fā)展的監(jiān)管體制，應(yīng)符合輔料本身的特性，適應(yīng)行業(yè)的發(fā)展變化，認(rèn)識差別，求同存異，才能協(xié)調(diào)發(fā)展。盡管當(dāng)前的關(guān)聯(lián)審評審批制度下，明確了藥品相關(guān)各方利益是一致的，無論監(jiān)管方還是生產(chǎn)者使用者都需要協(xié)調(diào)發(fā)展，真正做到協(xié)作共贏。但是我們?nèi)孕枰逍训卣J(rèn)識到，在法規(guī)監(jiān)管體制轉(zhuǎn)變過程中也帶來了尚未預(yù)測的問題和難題，需要我們理智地面對，合理的解決。在改革背景下，無前人之經(jīng)驗可借鑒，藥用輔料行業(yè)更應(yīng)積極探索和討論，群策群力，共同承擔(dān)責(zé)任，努力建立“自我管理，社會建設(shè)共同監(jiān)督”的機制。思考方向如下：

1.藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系尚不完善

《中國藥典》2015年版于2015年12月1日正式實施?！吨袊幍洹?015年版進(jìn)一步擴大藥品品種的收載和修訂，共收載品種5608種。其中，一部收載品種2598種，二部收載品種2603種，三部收載品種137種，并首次將2010年版藥典附錄整合為通則，與藥用輔料單獨成卷作為四部，收載藥用輔料66個類別，總數(shù)達(dá)270個，其中新增137種，修訂97種，修訂數(shù)量占總品種的70%?！吨袊幍洹?015年版的實施，標(biāo)志著我國用藥、制藥以及監(jiān)管水平的全面提升，將促進(jìn)藥品質(zhì)量的整體提高，對于保障公眾用藥安全有效意義重大。但我們也要看到，完善的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系尚未形成，所收載品種仍不能滿足當(dāng)前我國藥品生產(chǎn)以及藥品監(jiān)管的需要。據(jù)統(tǒng)計，我國藥品生產(chǎn)常用的藥用輔料約543種，有132種執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)，33種執(zhí)行局/部頒標(biāo)準(zhǔn)，341種執(zhí)行國標(biāo)/化工/企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，還有一部分執(zhí)行地方或國外藥典標(biāo)準(zhǔn)。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的不同，造成不同企業(yè)間藥用輔料產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。因此，藥用輔料行業(yè)要積極配合主管部門制定和完善藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

2.關(guān)聯(lián)審評審批的相關(guān)法規(guī)要求仍需要進(jìn)一步打磨和完善，并逐漸落地實施

當(dāng)前從制劑企業(yè)反饋的信息來看，現(xiàn)階段新舊法規(guī)的過渡期內(nèi)，對藥物制劑的注冊申報受理和審評產(chǎn)生了一定的影響。主要體現(xiàn)在法規(guī)不完善、不明確。如增加或更換供應(yīng)商如何操作？當(dāng)輔料本身發(fā)生變更，制劑企業(yè)經(jīng)過評估不影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量時，是否可采取備案方式？藥用輔料如何啟動變更程序？當(dāng)原輔包發(fā)生變化時，制劑企業(yè)如何合理應(yīng)對，如何啟動評估和驗證，是否有可評價可參考的指導(dǎo)原則？審評工作程序及技術(shù)要求有待明確。

目前，中國藥品監(jiān)管者所作出的努力有目共睹，其廣開言路、征求業(yè)界的意見政策配套不斷完善。因此，藥用輔料行業(yè)的所有相關(guān)方更要積極配合，實踐可操作性，發(fā)揮行業(yè)引導(dǎo)作用。原輔包企業(yè)要盡量從技術(shù)手段上縮短行業(yè)不平衡發(fā)展與日益嚴(yán)苛的制劑需求之間的距離，從行業(yè)規(guī)范的要求上提高藥用輔料的安全性，提供符合使用者需求的質(zhì)量保證。

未來和展望

關(guān)聯(lián)審評審批改革制度是適應(yīng)當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展的需要，也是患者用藥有效安全的必然選擇。當(dāng)前我國社會主要矛盾為人民日益增長的美好生活需要和不平衡不充分的發(fā)展之間的矛盾。這個矛盾也同樣適合醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，隨著醫(yī)藥產(chǎn)品的快速發(fā)展，質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高，制劑行業(yè)對于輔料質(zhì)量日益嚴(yán)格的現(xiàn)實需求與輔料行業(yè)不平衡不充分發(fā)展之間存在矛盾。如何解決矛盾，這是一個大的課題，關(guān)聯(lián)審評審批改革制度的大幕才剛剛拉起，萬里長征剛剛起步，對于藥用輔料行業(yè)的所有相關(guān)人，無論是監(jiān)管者、生產(chǎn)者還是使用者，未來都任重而道遠(yuǎn)，關(guān)聯(lián)審評審批制度需要在實踐中不斷地摸索和完善。但我們有理由相信，只要目標(biāo)明確，步伐堅定，終會迎來藥用輔料行業(yè)蓬勃發(fā)展的明天。