姜煜琪

摘 要：目的：建立測定原料藥鹽酸丙卡特羅殘留溶劑測定的方法并研究其條件合理性。方法：殘留溶劑測定采用Agilent 7890A氣相色譜儀，F(xiàn)ID檢測器，J&W Scientific DB-624色譜柱，頂空進(jìn)樣以外標(biāo)法測定鹽酸丙卡特羅中相關(guān)工藝殘留溶劑。結(jié)論：該方法易于操作、方便快捷、準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性良好，可以用于原料藥鹽酸丙卡特羅的殘留溶劑測定和其實(shí)際質(zhì)量控制。

鹽酸丙卡特羅是具備選擇性的β2腎上腺素受體激動(dòng)藥，由于其對(duì)支氣管的β2受體具有選擇性，可以對(duì)支氣管產(chǎn)生強(qiáng)力而持久的擴(kuò)張作用。同時(shí)本品還具有強(qiáng)力抗過敏作用，不僅可有效緩解和控制速發(fā)型的氣道阻力增加，同時(shí)也能抑制遲發(fā)型氣道反應(yīng)增高，加強(qiáng)呼吸纖毛作用程度。適用于喘息性支氣管炎、支氣管哮喘、伴有支氣管反應(yīng)性異常增高的急性支氣管炎、慢性阻塞性肺炎，副作用小，作用快速、穩(wěn)定、有效。[1]藥品中的殘留溶劑指在原輔料的生產(chǎn)過程中，或在制劑制備生產(chǎn)過程中使用的，經(jīng)過各類工藝過程但仍可能殘留的的有機(jī)溶劑。[2]本文通過方法學(xué)研究、條件推定和實(shí)驗(yàn)分析，確定了通過氣相色譜法測定原料藥鹽酸丙卡特羅溶劑殘留的參數(shù)和方法，該方法易于操作、方便快捷、準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性良好，適用于現(xiàn)有工藝體系中原料藥鹽酸丙卡特羅的殘留溶劑測定。

一、儀器及實(shí)驗(yàn)樣品

Agilent 7890A氣相色譜儀，Agilent 7964E頂空進(jìn)樣器（美國安捷倫科技有限公司）；XP205化學(xué)分析天平（梅特勒托利多（瑞士）公司）。

原料藥鹽酸丙卡特羅（某公司，批號(hào)150401，150402），色譜純甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺。

二、實(shí)驗(yàn)過程與實(shí)驗(yàn)結(jié)果

（1）儀器硬件及條件選擇

為保證殘留溶劑實(shí)驗(yàn)精度及易操作性，本實(shí)驗(yàn)選擇火焰離子化檢測器（FID）和J&W Scientific DB-624毛細(xì)管色譜柱（6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷固定液，30m×0.53mm，內(nèi)徑3μm，中等級(jí)性）按毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣系統(tǒng)程序升溫法如下條件進(jìn)行測試程序：

柱箱升溫程序 40℃保持5min，10℃/min升溫速度升溫至260℃，260℃保持3min

測得出峰時(shí)間：甲醇2.60min，乙醇3.48min，丙酮4.05min，異丙醇6.25min，溶劑N，N-二甲基甲酰胺13.75min。各峰出峰時(shí)間合理易辨認(rèn)，分離度符合實(shí)驗(yàn)要求，溶劑不干擾待測溶劑出峰，適用于本次實(shí)驗(yàn)的要求。

（2）樣品和對(duì)照品配制

以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑配制甲醇、丙酮、乙醇、異丙醇100?g/ml的混合對(duì)照品溶液。移液管精密量取上述混合溶液置于頂空瓶中，密封，即得對(duì)照品溶液。

精密稱定本品適量，置頂空瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺振搖溶解，配制成40mg/ml的樣品溶液，密封瓶口，即得供試品溶液。

（3）條件推定

①升溫程序：標(biāo)準(zhǔn)條件選擇過程中，柱箱升溫程序中初始低沸點(diǎn)區(qū)保溫時(shí)間較短，升溫過程中出峰分離度很大，主峰出峰后有較長的后運(yùn)行時(shí)間，不利于高效進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。故進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整柱箱升溫程序?yàn)椋浩鹗贾鶞?0℃，保持10min，以40℃的速率升至180℃，保持3分鐘。

②進(jìn)樣口條件：原料藥鹽酸丙卡特羅在高溫下會(huì)發(fā)生分解反應(yīng)，影響測定準(zhǔn)確度和重復(fù)性。在進(jìn)樣口溫度為90℃，120℃，150℃，200℃下分別測定樣品殘留溶劑。其中90℃條件下出現(xiàn)氣化不充分現(xiàn)象，150℃及以上溫度樣品部分分解導(dǎo)致異常殘留出現(xiàn)，故確定進(jìn)樣口溫度為120℃，分流比1：10。

③檢測器條件：在200℃，250℃，280℃下分別測定樣品殘留溶劑，其中250℃以上溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)重復(fù)性沒有明顯影響，故確定檢測器溫度為250℃。

④頂空進(jìn)樣器條件：采用通用條件85℃，加熱時(shí)間30min。經(jīng)測定不影響實(shí)驗(yàn)測定，可以滿足實(shí)驗(yàn)要求。

（4）方法學(xué)考察

①線性測試：按照“2.2”項(xiàng)下要求分別配制相對(duì)濃度為50%，80%，100%，150%，200%的對(duì)照品溶液，按照“2.3”項(xiàng)下推定條件分別進(jìn)樣并記錄色譜圖，通過計(jì)算色譜圖甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇峰面積進(jìn)而計(jì)算各組分線性常數(shù)。結(jié)果表明上述四種對(duì)照品組分在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)均成線性比例，各組分線性常數(shù)k>0.99，符合實(shí)驗(yàn)要求。

②重復(fù)性測試：按照“2.2”項(xiàng)下要求配制對(duì)照品溶液，按照“2.3”項(xiàng)下推定條件連續(xù)進(jìn)樣12針，分別計(jì)算12針中甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇峰的RSD%。結(jié)果表明上述各對(duì)照品組分RSD%<1%，符合實(shí)驗(yàn)要求。

③精密度測試：取兩批原料藥樣品，每份樣品分為6份，按照“2.2”項(xiàng)下要求配制對(duì)照品溶液，將12份樣品各連續(xù)測定6次，同時(shí)安排兩名實(shí)驗(yàn)員按照“2.3”項(xiàng)下推定條件進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，分別計(jì)算兩批樣品中甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇的峰面積平均值、含量平均值及上述兩者的RSD%，再將兩名實(shí)驗(yàn)員的得出各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行比較計(jì)算，得出兩者計(jì)算結(jié)果的RSD%。結(jié)果表明上述兩批樣品中各組分的峰面積平均值、含量平均值及上述兩者的RSD%均符合限度要求，不同實(shí)驗(yàn)員測得的各項(xiàng)結(jié)果間的RSD%小于精密度允許值，符合實(shí)驗(yàn)要求。

（5）實(shí)際測定

取原料藥鹽酸丙卡特羅3批，按照“2.2”項(xiàng)下要求配制對(duì)照品溶液，按照“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)行測定，分別記錄色譜圖中各對(duì)照成分峰面積并計(jì)算其殘留量。結(jié)果表明各批樣品均未發(fā)生分解，可以正常檢驗(yàn)，甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇?xì)埩袅烤弦?guī)定要求。

三、總結(jié)

氣相色譜法是測定殘留溶劑的藥典標(biāo)準(zhǔn)方法，該方法具有易于操作、重復(fù)性好、精密度高等諸多特點(diǎn)。本文通過實(shí)驗(yàn)參數(shù)篩選和方法學(xué)研究，確定了在現(xiàn)有工藝流程中各類可能殘留溶劑的檢驗(yàn)參數(shù)，并通過實(shí)際實(shí)驗(yàn)加以確認(rèn)，證明了該方法具有準(zhǔn)確、簡便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，適用于現(xiàn)有工藝的原料藥鹽酸丙卡特羅的殘留溶劑檢驗(yàn)，已應(yīng)用于本原料藥的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)中。

參考文獻(xiàn)

[1]鹽酸丙卡特羅.醫(yī)學(xué)百科[引用日期2018-6-30]

[2]國家藥典委員會(huì).2015年版《中國藥典》（四部）附錄 中國醫(yī)藥科技出版社

（作者單位：天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）