結(jié)腸占位合并肝右葉占位的罕見病例多學(xué)科討論及文獻(xiàn)回顧

林沛楠 陳曉鋒 孫婧 梅竹 顧艷宏

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，又稱膽管癌，是指起源于二級(jí)膽管上皮細(xì)胞及其分支的腺癌，約占胃腸道惡性腫瘤的3%，無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)已多為晚期，因此早期診斷和及時(shí)治療顯得尤為重要。其轉(zhuǎn)移常發(fā)生的部位為肝、腹膜和肺，轉(zhuǎn)移至其他部位較罕見，但也有少量報(bào)道。本文報(bào)道了1例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移的罕見病例及文獻(xiàn)回顧，以期類似罕見病能獲得正確的診療。

一、一般資料

患者，馮某，男性，54歲。因腹痛、腹脹1月余于2016年10月29日住入江蘇省人民醫(yī)院結(jié)直腸外科?；颊?月前出現(xiàn)間斷腹痛、腹脹，可自行緩解，無明顯便血、便秘，無惡心、嘔吐，癥狀逐漸加重。外院CT提示肝右葉占位、升結(jié)腸占位。近期體重?zé)o明顯減輕。既往有高血壓病史5年，服用絡(luò)活喜治療，血壓控制可。無特殊家族史和個(gè)人史。

入院評(píng)估：體重指數(shù)（body mass index，BMI）22 Kg/m2；營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：1分；日常生活能力評(píng)分（activity of daily living，ADL）評(píng)級(jí)：I 級(jí)；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分：0 分。查體無明顯陽性體征。

入院檢查：血常規(guī)：血紅蛋白為96 g/L，尿糞三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能未見明顯異常。血清腫瘤標(biāo)志物示：甲胎蛋白（AFP）為2 ng/mL（0～20.0 ng/mL），癌胚抗原（CEA）為103.9 ng/mL（0～4.7 ng/mL），糖鏈抗原19-9（CA19-9）＞1 000 U/mL（0～39.0 U/mL）。查腸鏡見回盲部及回盲瓣見新生物，表面高低不平伴破潰，腸腔見新鮮血跡，活檢質(zhì)地脆，易出血。腸鏡病理示：（回盲部）腺上皮不典型增生，癌變。胸腹部CT示：盲升結(jié)腸局部管壁增厚，周圍脂肪間隙模糊，腸管周圍及腸系膜見數(shù)枚腫大淋巴結(jié)?？紤]結(jié)腸CA，建議結(jié)合臨床及腸鏡。肝右葉見一大小約3.5 cm×3.4 cm低密度影，病灶呈周圍強(qiáng)化，考慮轉(zhuǎn)移灶可能?；颊叱醪皆\斷為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（IV期）。

二、診治經(jīng)過

1.第一次MDT討論：放射科醫(yī)生：該患者動(dòng)脈期CT圖像顯示在肝臟S6段可見一個(gè)腫塊，直徑約3 cm×4 cm，邊緣輕度強(qiáng)化，無遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張、局部包膜凹陷，靜脈期顯示肝臟病變更清楚。盲升結(jié)腸腸壁不均勻增厚、強(qiáng)化，病變突破漿膜層，累及壁外脂肪組織，伴病灶內(nèi)側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左側(cè)盆壁一枚腫大淋巴結(jié)（圖1），根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)考慮盲升結(jié)腸癌伴周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝臟占位考慮肝轉(zhuǎn)移。

病理科醫(yī)生：該患者腸鏡病理送檢組織為3塊活檢腸鏡黏膜，低倍鏡下可見腺管樣結(jié)構(gòu)，互相融合形成篩孔樣結(jié)構(gòu)，與正常腸黏膜之間沒有移行關(guān)系?；诩?xì)胞學(xué)形態(tài)異常，如核異性、核漿比例失調(diào)、核增大，以及組織結(jié)構(gòu)異常，如篩狀結(jié)構(gòu)、共壁現(xiàn)象等，診斷“腺上皮不典型增生伴癌變”。

結(jié)直腸外科醫(yī)生：根據(jù)病史以及影像科解讀、病理科分析，該患者升結(jié)腸癌（回盲部）肝轉(zhuǎn)移診斷明確。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶均為初始可切除，是否需要術(shù)前新輔助化療沒有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，NCCN指南亦無明確答復(fù)。2015版ESMO指南明確提出要從“手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”兩個(gè)維度考量圍手術(shù)期治療模式。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的五個(gè)參數(shù)包括：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原治療目標(biāo)發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA水平。根據(jù)該患者的情況建議直接手術(shù)，患者營養(yǎng)評(píng)分、一般狀況佳，肝臟病灶可同期切除。

腫瘤內(nèi)科醫(yī)生：該患者初步診斷考慮結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，肝臟單發(fā)病灶，一般有兩種處理意見：（1）新輔助化療＋手術(shù)＋術(shù)后輔助化療，（2）直接手術(shù)＋術(shù)后輔助化療。評(píng)判新輔助治療主要看兩個(gè)指標(biāo)：（1）技術(shù)上是否可切，（2）預(yù)后。根據(jù)外科醫(yī)生的意見，技術(shù)上可切。該患者從影像學(xué)上來看有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝臟轉(zhuǎn)移為同時(shí)性，且為單發(fā)，直徑小于5 cm，CEA＜200 ng/mL，CRS評(píng)分計(jì)0～1分，因此無論從技術(shù)上還是預(yù)后評(píng)估上，都建議直接手術(shù)切除，不建議術(shù)前新輔助化療?？傮w來說，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療；反之，切除越困難、預(yù)后越差的患者，不但需要術(shù)前化療，而且化療方案的強(qiáng)度也應(yīng)增強(qiáng)。

總結(jié)：綜合團(tuán)隊(duì)意見，該患者考慮為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，一般狀況良好，CRS評(píng)分為1分，初始可切除，建議直接手術(shù)同期切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶。

2.治療情況：患者于2016年11月4日行結(jié)腸癌根治術(shù)＋肝右葉部分切除術(shù)，術(shù)中見腹盆腔無腹水，肝臟右后葉一腫塊，直徑約3 cm，質(zhì)地硬，脾臟、大網(wǎng)膜未見明顯轉(zhuǎn)移，升結(jié)腸系膜可及數(shù)枚腫大的淋巴結(jié)，腫瘤位于回盲部，侵犯漿膜層，直徑約6 cm，浸潤型。

術(shù)后病理：（右半結(jié)腸）腺癌，Ⅱ～Ⅲ級(jí)，伴大片壞死，潰瘍型，腫塊大小3.5 cm×3 cm×2 cm，腫瘤浸潤腸壁全層達(dá)漿膜外纖維脂肪結(jié)締組織，可見神經(jīng)侵犯及脈管內(nèi)癌栓，上、下切緣及另送（吻合圈）未見癌組織殘留。免疫組化：腫瘤細(xì)胞CDX-2（-），CK7（＋），CK20（＋），Villin（＋），Muc-1（＋），Muc-2（-），結(jié)合HE切片，本例為腺癌，Ⅱ～Ⅲ級(jí)，免疫表型符合膽管來源（圖2）。

圖1 全腹部的CT增強(qiáng)。1A左圖結(jié)腸占位；1B右圖肝臟占位

腸周及另送（201、202、213組）淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移（5/9、2/2、3/3、1/3），另見癌結(jié)節(jié)2枚，大小直徑0.4 cm、直徑2 cm。另送（203、212組）淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/8、0/4）。慢性闌尾炎。（肝臟）腺癌，Ⅱ～Ⅲ級(jí)，伴大片壞死，腫瘤大小4.5 cm×4 cm×3 cm。免疫組化：腫瘤細(xì)胞CK7（灶＋），CK20（-），Villin（-），CDX-2（-），Muc-1（＋），結(jié)合HE切片，本例為腺癌，Ⅱ～Ⅲ級(jí)，免疫表型符合膽管來源（圖3）。

術(shù)后4周至復(fù)查CT示肝臟多發(fā)異常信號(hào)影，考慮轉(zhuǎn)移瘤。腫瘤標(biāo)志物CEA為61.8 ng/mL，CA19-9為1324 U/mL。

予吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案化療4周期，期間腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9進(jìn)行性下降，最低時(shí)CEA為5.98 ng/mL，CA19-9為175.5 U/mL；2周期復(fù)查CT提示病灶縮小，總體評(píng)價(jià)為穩(wěn)定，4周期結(jié)束后復(fù)查，CEA為12.23 ng/mL，CA19-9為303.5 U/mL，較前升高；CT及MRI評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展。后續(xù)患者及家屬拒絕進(jìn)一步化療，僅予對(duì)癥支持治療，患者于 2017年04月24日去世，一線治療無進(jìn)展生存時(shí)間為4個(gè)月，總生存時(shí)間為6個(gè)月。

三、反思

病理科醫(yī)生：該患者術(shù)后標(biāo)本的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和活檢標(biāo)本不完全一致，術(shù)后標(biāo)本的腺樣結(jié)構(gòu)消失，出現(xiàn)散在的、分化極差的梭形腫瘤細(xì)胞。由于病理形態(tài)與腸鏡活檢形態(tài)不一致，出現(xiàn)了分化更差的細(xì)胞，同時(shí)在結(jié)腸腫塊和肝臟腫塊上都出現(xiàn)了大片的壞死，為了證實(shí)腫瘤的來源，做了免疫組化。第一批免疫組化做了CK7，CK20，CDX-2和Villin，同時(shí)在肝臟和腸上檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CDX-2完全不表達(dá)，然而CDX-2在腸癌上敏感性非常高，往往會(huì)出現(xiàn)90%以上的陽性。CK7一般來說在腸癌不表達(dá)，而該患者的腸和肝臟都出現(xiàn)了CK7的表達(dá)。CK20在腸腫瘤表達(dá)，肝臟腫瘤不表達(dá)。提示該患者的腫瘤并非起源于結(jié)腸，而是起源于膽道。第二批追加了幾個(gè)標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)黏液蛋白，Muc-1，Muc-2，SATB2，E-cadherin等腸特異性蛋白無表達(dá)，而CK19、CD10等膽道標(biāo)記有表達(dá)，最終診斷腺癌來源于膽管。

活檢標(biāo)本是內(nèi)鏡診斷的重要依據(jù)，但是內(nèi)鏡活檢標(biāo)本存在兩方面的局限性，1.根據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)直腸腺癌的診斷必須看到浸潤，但活檢標(biāo)本的深度達(dá)不到手術(shù)切除標(biāo)本的水平，無法判斷浸潤深度，故導(dǎo)致診斷不足，不能診斷腺癌，只能診斷腺上皮不典型增生，癌變；2.腸鏡活檢標(biāo)本不能通過簡(jiǎn)單的HE圖像判斷起源。因此，也時(shí)有內(nèi)鏡病理報(bào)告與手術(shù)病理報(bào)告不一致的情況發(fā)生。

影像科醫(yī)生：該患者的影像學(xué)表現(xiàn)是非常典型的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。膽管細(xì)胞癌的增強(qiáng)特點(diǎn)也是邊緣不規(guī)則強(qiáng)化，延遲掃描可見延遲強(qiáng)化，表現(xiàn)為延遲期病灶中心密度升高。腫塊可壓迫膽管引起遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張，病灶內(nèi)部的纖維組織引起肝包膜回縮為其間接征象。該患者的病灶僅表現(xiàn)邊緣不規(guī)則強(qiáng)化，未見遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張和包膜回縮，加上腸道的占位及腸道占位周邊的淋巴結(jié)腫大，還是沒法從影像學(xué)上考慮是膽管癌腸轉(zhuǎn)移。

外科醫(yī)生：結(jié)腸作為一個(gè)轉(zhuǎn)移器官一般都是腹腔種植于腸漿膜面，然后向黏膜面侵犯。這個(gè)患者根據(jù)腸鏡描述、手術(shù)中所見、標(biāo)本描述以及術(shù)后病理檢查，像是腫瘤起源于黏膜并向外侵犯，還伴有這么多系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床上很難理解這樣的罕見病例。

圖2 結(jié)腸病灶免疫組化CDX-2（-），CK7（灶＋），CK20（＋）

圖3 肝臟病灶免疫組化CDX-2（-），CK7（灶＋），CK20（-）病理診斷：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌伴升結(jié)腸轉(zhuǎn)移（IV期）

四、文獻(xiàn)回顧與討論

同時(shí)出現(xiàn)肝膽惡性腫瘤和消化道惡性腫瘤的病例中，大多數(shù)是消化道腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移。然而，盡管數(shù)量很少，但仍有肝膽惡性腫瘤消化道轉(zhuǎn)移的病例被報(bào)道（表1），本例是已有文獻(xiàn)報(bào)道中的第9例。在這9例患者中，男性6例，女性3例，男性稍多于女性；患者年齡在57～76歲之間。ICC發(fā)生腸轉(zhuǎn)移多于ECC；9例患者中，結(jié)腸轉(zhuǎn)移部位分別是升結(jié)腸2例，橫結(jié)腸2例（同時(shí)發(fā)生降結(jié)腸轉(zhuǎn)移），降結(jié)腸4例，乙狀結(jié)腸1例。9例中6例為同時(shí)性腸轉(zhuǎn)移，3例為異時(shí)性腸轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移時(shí)間間隔分別為15個(gè)月，5年，6年；這3例均為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，且患者性別為男性，其中2例轉(zhuǎn)移部位為降結(jié)腸。9例患者中沒有發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移或腹膜種植，手術(shù)標(biāo)本的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也極為少見，因此我們很難以淋巴轉(zhuǎn)移或腹膜直接轉(zhuǎn)移來解釋這種特殊的轉(zhuǎn)移機(jī)制，血行轉(zhuǎn)移的解釋相對(duì)合理，這也和其他轉(zhuǎn)移性大腸癌的方式相符。免疫組化中，CK-20在大約70%～95%的結(jié)直腸腺癌和20%～40%的膽胰腺癌中表達(dá)陽性；CK-7在90%～100%的膽胰腺癌和5%～25%的結(jié)直腸腺癌中表達(dá)陽性；兩者相組合，超過90%的結(jié)直腸癌中CK-7表達(dá)陰性同時(shí)CK-20表達(dá)陽性，而大約三分之一到三分之二的膽胰腺癌中CK-7表達(dá)陰性同時(shí)CK-20表達(dá)陰性或陽性。CDX-2是消化道腺癌中高度敏感及特異的標(biāo)志物，在大約98%的胃、結(jié)直腸腺癌中表達(dá)陽性。因此本例中免疫組化的CK-7、CK-20、CDX-2的組合可用于鑒別原發(fā)性或繼發(fā)性大腸癌。

五、總結(jié)

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腸轉(zhuǎn)移是一種罕見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，罕見病的診療過程給臨床診斷帶來了挑戰(zhàn)。但是對(duì)于這種多發(fā)病灶的患者，特別是同時(shí)分布于多個(gè)器官，確定各個(gè)病灶之間的關(guān)系，明確其來源，對(duì)治療方式的選擇、預(yù)后以及后續(xù)患者的生活質(zhì)量尤為重要。本例病例雖是誤診，但未誤治，其轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不清楚，我們報(bào)道這個(gè)病例，一方面是給同行提供借鑒，提高罕見病的診療；另一方面是想引起共鳴，希望更多類似的病例能被報(bào)道，以尋找其共性，探究其機(jī)制。